Morfina

Morfina
NomeIUPAC
	(5α,6α)-7,8-dideidro-4,5-epossi-17-metilmorfinan-3,6-diolo
Caratteristiche generali
Formula brutaomolecolare	C17H19NO3
Massa molecolare(u)	285.342 g/mol
Numero CAS	57-27-2
Numero EINECS	200-320-2
Codice ATC	N02AA01
PubChem	5288826 CID 5288826
DrugBank	DBDB00295
SMILES	CN1CCC23C4C1CC5=C2C(=C(C=C5)O)OC3C(C=C4)O
Proprietà chimico-fisiche
Costante di dissociazione acida(pKa) a 298 K	8,2
Solubilitàinacqua	149 mg/L (60 mg/mL per il solfato)
Temperatura di fusione	255 °C (solfato)
Dati farmacologici
Categoria farmacoterapeutica	Oppioidi-Analgesico-Narcotico
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità	~ 25% (per via orale), ~ 100% (IV);
Metabolismo	90% epatico
Emivita	1,5-6 ore
Escrezione	90% per via urinaria, 10% per via biliare
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico

Lamorfinaè il più abbondante e principalealcaloidecontenuto nell'oppio,estratto dalla linfa essiccata fuoriuscita dal profondo taglio effettuato sulle capsule immature prodotte dal papavero da oppio (Papaver somniferum). La morfina è stato il primo principio attivo estratto da una fonte vegetale ed è uno degli almeno 50 alcaloidi di diversi tipi presenti nell'oppio. La morfina è generalmente contenuta in un 8-17 per cento del peso a secco dell'oppio, anche se può raggiungere il 26 per cento in alcune specie. La varietà dei papaveri come Przemko e Norman sono utilizzati per produrre due altri alcaloidi,tebainaepapaverina,utilizzati nella sintesi di oppioidi comeossicodoneeetorfinae altre sostanze semi sintetiche. IlPapaver bracteatum(Lindley) è una specie da cui si ottiene molta tebaina. La presenza di morfina in altri papaverales e Papaveracee, così come in alcune specie di luppolo e alberi non è stata confermata. La morfina è prodotta in modo predominante nelle prime fasi del ciclo di vita della pianta. Passato il punto ottimale di estrazione, si arriva ai vari processi nello stabilimento di produzione dicodeina,tebaina,ossicodone,quantità trascurabili diidromorfone,diidromorfina,diidrocodeina,tetraidrotebaina eidrocodone.

Viene utilizzata in medicina comeanalgesicoper il trattamento deldoloreacuto e cronico. Agisce rapidamente se somministrata in via endovenosa (EV) o sottocutanea (SC). Per via orale (OS), in forma di sciroppo o compresse, invece si deve attendere un arco di 20-60 minuti prima di sentirne l'effetto analgesico. La morfina instaura rapidamente una fase diassuefazioneetolleranza,ovvero la necessità di aumentarne le dosi per poter risentire l'effetto analgesico ottenuto precedentemente con minori dosaggi. Oltre a questo problema si instaura anche una dipendenza sia fisica che psicologica da questa sostanza, fatto sgradevole che può verificarsi dopo alcune settimane di uso giornaliero standard. È necessario scalare gradatamente il dosaggio senza interrompere bruscamente la terapia per non incorrere in una sindrome di astinenza.

Usi medici

Trattamento del dolore

La morfina viene utilizzata principalmente per il trattamento deldoloregrave, sia acuto che cronico. Viene utilizzata anche per gestire il dolore causato dall'infarto del miocardioe per i dolori delparto.^[1]La durata del suo effettoanalgesicoè tra circa tre e sette ore.^[1]^[2]

Tuttavia, esistono preoccupazioni circa il fatto che la morfina possa aumentare la mortalità in un quadro di infarto miocardico senza elevazione del tratto ST.^[3]La morfina viene tradizionalmente utilizzata nel trattamento dell'edema polmonare acuto,^[1]anche se una revisione del 2006 ha riscontrato poche prove a sostegno di tale pratica.^[4]Un revisione dellaCochrane Collaborationdel 2016 ha concluso che la morfina è efficace nell'alleviare ildolore oncologico.Glieffetti collaterali,comenauseaestipsi,sono raramente abbastanza gravi tanto da giustificare l'interruzione del trattamento.^[5]

Dispnea

La morfina a rilascio immediato è utile nel ridurre il sintomo delladispneadovuta sia da un tumore che da altre cause non oncologiche.^[6]^[7]In un quadro di dispnea a riposo o da sforzo minimo dovuta a condizioni di cancro avanzato o allo stadio terminale di una malattia cardiorespiratoria, un regolare e a basso dosaggio rilascio prolungato di morfina può ridurre in modo significativo la dispnea in modo sicuro, con vantaggi che si mantengono nel tempo.^[8]^[9]

Disturbi associati all'assunzione di oppiacei

La morfina è disponibile come formulazione a lento rilascio, per la terapia sostitutiva deglioppiaceiinAustria,laBulgaria,laSloveniae anche, per itossicodipendentiche non possono tollerare né ilmetadoneo labuprenorfina.^[10]

Effetti indotti

Le prime assunzioni di morfina sono spesso prive di effetti definiti come piacevoli, mentre disturbi come nausea, sonno e confusione mentale, che compaiono dopo una assunzione prolungata nel tempo, sono legati all'azione degli oppioidi su una zona del cervello nota come area postrema, al di fuori della barriera ematoencefalica e non ad una specifica tossicità. L'effetto è comunque in parte soggettivo e dipende dalla modalità di assunzione e dalla tolleranza individuale. La morfina produce una sensazione di euforia ed una forte sensazione di benessere fisico generalizzata; vi è uno stato di abbassata reattività psicofisica associata a brevi momenti di confusione e ottundimento dei sensi; provoca sedazione. Si avverte un'acuta sensazione di calore (orgasmo sessuale) e ci si sente trasportati in una dimensione estremamente diversa e piacevole. Il pensiero diventa vivace e fluido, i problemi "svaniscono" e ci si sente rilassati, isolati e fortemente sollevati dal dolore. Con il tempo e il ripetersi delle assunzioni, l'organismo sviluppa sia dipendenza sia assuefazione (fisica e mentale) agli effetti; le sensazioni piacevoli durano sempre meno e sono sempre meno intense e il tossicomane deve aumentare gradualmente la dose per ottenere gli stessi risultati. All'inizio del consumo abituale di morfina è relativamente facile mantenere una vita normale, ma poco a poco, oltre a quella psicologica, si instaura la dipendenza fisica, perciò diventa sempre più difficile staccarsi dalla sostanza e inizia a svilupparsi il bisogno di assumerne in continuazione, a qualsiasi costo, con effetti devastanti sulla socialità e sulla salute mentale.

Effetti avversi

Effetti collaterali indesiderati sono:

Aumento della secrezione dell'ormone adrenocorticotropo,che stimola quella dicortisolo,ormone della crescitaeprolattina;
Inibizione degli ormoni sessuali ipofisari e periferici, mancanza di desiderio sessuale e di mestruazioni nelle donne e impotenza negli uomini;
Stipsi, per riduzione della motilità intestinale;
Morte per avvelenamento, infarto o altro (vediparagrafo relativo).

L'uso prolungato può provocaretolleranzae dipendenza fisica e psichica, cioè:

può indurre una riduzione della produzione degli oppioidi endogeni (in presenza di un prodotto esterno, il nostro organismo, per risparmiare energia, riduce una propria funzione fisiologica), dando luogo a dipendenza fisica;
può provocare l'insorgere di atteggiamenti ansiosi, tipici di una dipendenza psichica.

Costipazione

Come laloperamidee altri oppioidi, la morfina agisce sulplesso mioentericonel tratto intestinale, riducendo la motilità intestinale e causando costipazione. Gli effetti gastrointestinali della morfina sono mediati dai recettori μ-oppioidi nell'intestino. Inibendo lo svuotamento gastrico e riducendo laperistalsidell'intestino, la morfina riduce la velocità di transito intestinale. La riduzione della secrezione intestinale e il maggiore assorbimento di liquidi intestinali contribuiscono all'effetto costipante. Gli oppioidi possono agire indirettamente sull'intestino generando spasmi intestinali tonici dovuti all'inibizione della produzione diossido nitrico.^[11]

Squilibri ormonali

L'uso di morfina, come altri oppioidi, provocaipogonadismoe squilibri ormonali nei consumatori cronici di entrambi i sessi. Questo effetto è dose-dipendente e si verifica sia nei consumatori con intenti terapeutici che ricreativi. La morfina può interferire con lemestruazioniperché sopprime l'ormone luteinizzante.Molti studi suggeriscono che la maggior parte dei consumatori cronici di oppioidi soffra di ipogonadismo. Questo effetto aumenta l'incidenza dell'osteoporosie delle fratture ossee degli utilizzatori cronici. Gli studi suggeriscono che l'effetto è temporaneo.^[12]^[13]

Effetti sulle capacità sensoriali e motorie

La maggior parte delle pubblicazioni riporta che gli oppioidi compromettono in minima parte le capacità sensoriali, motorie o di attenzione. Tuttavia, studi recenti hanno dimostrato alcuni danni causati dall'uso di morfina. La morfina compromette l'eccitazione complessiva del SNC e riduce la velocità di risposta al test dell'ala Maddox (una misura della deviazione degli assi visivi). Sono presenti pochi studi riguardo agli effetti della morfina sulle capacità motorie; un'elevata dose di morfina può compromettere il movimento delle dita e lacontrazione isometrica(cioè il controllo motorio fine).^[14]

La morfina può avere un impatto negativo sullamemoria,^[15]ma questi effetti sono minimi e transitori. Nel complesso, sembra che alte dosi di oppioidi in soggetti non tolleranti producano minori effetti sulle capacità sensoriali e motorie, e probabilmente anche sull'attenzione e cognizione.

È probabile che gli effetti della morfina siano più pronunciati nei nuovi consumatori rispetto ai consumatori cronici di oppioidi. Nei consumatori cronici di oppioidi, come quelli in terapia conanalgesicioppiacei, i test comportamentali hanno mostrato il normale funzionamento di percezione, cognizione, coordinazione e comportamento.

Sindrome d'astinenza

I sintomi della crisi di astinenza da morfina sono progressivi e vanno aumentando fino a raggiungere il culmine dopo circa tre giorni; oltre questo tempo regrediscono nell'arco di tre-sette giorni, anche se ancora per alcuni mesi il soggetto può avvertire dolenzia diffusa, ansia, leggeri tremori, insonnia e sensazione di freddo.

Il decorso acuto si può dividere in quattro fasi:

I grado:da sei a dodici ore dall'ultima assunzione cominciano a manifestarsi sudorazione,rinorrea,sbadigli e salivazione; il sonno è profondo ma agitato.
II grado:dopo 24 ore i sintomi si accentuano, e gli sbadigli possono essere tanto forti da arrivare a lussare la mandibola; compare una forte lacrimazione e le pupille si dilatano (pupille midriatiche); compaiono tremori e scosse muscolari, e la pelle diventa fredda e sudata con peli rizzati (sindrome del "tacchino freddo" ) poi caldane, febbre con brividi e totale anoressia.
III grado:tra 24 e 48 ore i sintomi si accentuano ancora e si aggiungono innalzamento della temperatura corporea, insonnia, irrequietezza, inappetenza con grave depressione respiratoria e vasomotoria, si ha nausea e forti contrazioni intestinali con vomito e diarrea.
IV grado:tra 48 e 72 ore la crisi raggiunge il suo massimo: tremiti e brividi squassano tutto il corpo e la sensazione di freddo è molto intensa. Gli spasmi e le scosse muscolari fanno scalciare e compaiono crampi muscolari seguiti da dolori forti e diffusi a carico delle ossa.

Come già detto, oltre le 72 ore tutti i sintomi regrediscono lentamente. La crisi nell'adulto non è letale, nei neonati di madre eroinomane o morfinomane invece la crisi di astinenza che si verifica subito dopo il parto è mortale se non viene trattata con somministrazione via via decrescente di morfina per alcuni giorni.

Tossicità

La LD₅₀di morfina solfato per l'uomo non è nota con esattezza. In caso di grave dipendenza da farmaci, possono essere tollerati 2000–3000 mg al giorno.^[16]

Intossicazione acuta (overdose)

Anche se l'organismo si abitua gradualmente alla morfina e derivati, può accadere che la dose assunta (incidentalmente o intenzionalmente, o ancora per nuova assunzione dopo un periodo di astinenza prolungata, in cui l'organismo ha ridotto la tolleranza) sia troppo elevata, inducendo uno stato di intossicazione acuta che è letale se non viene curato immediatamente. La sindrome da overdose è specifica e inconfondibile, diagnosticabile dalla presenza di tre sintomi:miosi,respirazione ridotta o assente ecoma.Il sovradosaggio può causareasfissiae morte per depressione respiratoria se il paziente non riceve assistenza medica immediata.^[17]

Intossicazione cronica

L'uso cronico conduce a uno stato di intossicazione la cui gravità dipende molto dal dosaggio medio assunto, dal tipo di droga, dalla sua purezza e dal modo in cui viene assunta; se tratta di droghe "da strada", a questi fattori si aggiungono altre patologie dovute alla scarsa o inesistente igiene e alle sostanze mescolate alla morfina base per diluirla(in generelattosioo mannite, ma a volte anche polvere di marmo o sostanze tossiche comestricnina,piomboochinino)^{[senza fonte]},per cui può essere difficile separare gli effetti diretti dell'intossicazione da morfina da quelli secondari dello stile di vita del tossicomane.

In ambito terapeutico un'intossicazione cronica incombe solo se la terapia supera le 3 settimane per almeno 30 mg di morfina orale al giorno pari a 5–10 mg per uso endovenoso.

Fisicamente, i sintomi sono pelle secca e sudorazione facile, stitichezza, alterazioni dentarie, dimagrimento progressivo, problemi epatici, cuore polmonare cronico (polmone da narcotici), una serie di malattie renali, immunitarie ed allergiche. Si possono riscontrare lesioni al cervello e al sistema nervoso centrale e periferico; compaiono alterazioni della vista (miosi estrema, nistagmo, atrofia del nervo ottico fino alla cecità) e dell'udito.

Dal punto di vista comportamentale e psichico il soggetto è ansioso, irrequieto, ha scarso appetito. L'attività sessuale è ridotta o assente. Il carattere si modifica profondamente: il consumatore abituale diventa apatico, indifferente, privo di iniziativa: è interessato principalmente alla droga. Tutti gli impegni, di qualunque genere, finiscono per essere trascurati, come anche l'affettività. Vengono colpite anche le funzioni intellettive: la memoria e l'attenzione si indeboliscono.^{[senza fonte]}

Terapia delle intossicazioni acute e croniche

L'intossicazione acuta è di esclusiva competenza medica e va trattata inrianimazione,come anche le complicanze eventuali; quella cronica richiede assolutamente, per avere successo, la ferma e costante volontà del tossicomane a collaborare, e inizia con lo "svezzamento", o graduale con sostitutivi (metadonee altri agonisti o antagonisti della morfina) o brusco con sedativi ebenzodiazepine,clonidina,doxepina,antidolorifici eantidepressivi.A questa segue unapsicoterapiadella durata di almeno due anni, individuale o di gruppo, coadiuvata dalla somministrazione dinaltrexoneche evita ricadute casuali bloccando l'effetto piacevole della droga. Sembra che tali terapie siano più efficaci se svolte in particolari comunità residenziali. Si inizia contemporaneamente a preparare il ritorno del paziente nella vita sociale e lavorativa, con corsi professionali, apprendistato o altri metodi di inserimento.

Il trattamento dell'overdoseprevede la somministrazione dinaloxone,o un qualsiasi antagonista dei recettori oppioidi (come l'amifenazolo) e sottoporre il paziente a rianimazione, cercando di ripristinare la funzione respiratoria. Complicanze letali che possono sopraggiungere, specie se il soggetto è affetto da cardiopatie o tossicodipendente, sonoedema polmonare,insufficienza cardiaca destra (cuore polmonare acuto), infarto, e paralisi intestinale, che vanno trattate con terapia rianimativa e sintomatica. Gli antagonisti dei recettori oppioidi possono comportare l'insorgenza immediata dellasindrome di astinenzanei soggetti dipendenti da oppiacei. Possono essere necessarie diverse dosi di naloxone.^[17]

Farmacologia

Farmacodinamica

La morfina è l'oppioide prototipico ed è lo standard in base al quale vengono testati gli altri oppioidi.^[18]Interagisce prevalentemente con l'eteromero deirecettori oppioidi μ – δ.^[19]^[20]I siti di legame μ sono distribuiti nel cervello, e sono concentrati prevalentemente nell'amigdalaposteriore,ipotalamo,talamo,nucleo caudato,putamene alcune aree corticali. Si trovano anche sugliassoniterminali degli afferenti primari all'interno delle lamine I e II del midollo spinale e nel nucleo spinale delnervo trigemino.^[21]

In particolare mimano l'azione delle endorfine, manifestando un'azione agonista nei confronti dei recettori oppioidi di tipo μ e agonista parziale nei confronti dei recettori δ, provocando, così, svariati effetti:

bloccano il rilascio deineurotrasmettitoria livello pre-sinaptico;
si legano sulla membrana postsinaptica al recettore μ, del tipo GPCR (accoppiato aproteina G), attivando la subunità alfa la quale, essendo di tipo Gi-inibitorio-, andrà ad inattivare l'adenilatociclasi;l'enzima inibito non catalizzerà più la reazione di ciclizzazione dell'ATPadcAMPe in questo modo la concentrazione dell'AMP ciclico diminuirà notevolmente;
provocano l'efflusso di ioni potassio dal neurone post-sinaptico: in questo modo la cellula si iperpolarizzerà e risulterà refrattaria all'eccitazione.

Tutto questo provoca l'inibizione della trasmissione nocicettiva periferica al sistema nervoso centrale e influenza l'emotività e il comportamento: in assenza di morfina tali recettori sono bersaglio naturale degli oppioidi endogeni, in particolareendorfineeencefaline,due classi di sostanze sintetizzate dall'organismo per attenuare il dolore. L'effetto è una potentissima azione analgesica unita alla depressione del centro cerebrale preposto al controllo della respirazione.

Due farmaci, ilnaloxonee ilnaltrexone,sono in grado di spostare le molecole di morfina e analoghi dai recettori cerebrali, interrompendone l'azione: in particolare l'azione del naloxone è estremamente rapida, cosa che lo rende un farmaco salvavita in caso di intossicazione acuta da oppiacei (overdose). Il naltrexone invece si lega in modo più duraturo a tali recettori e inibisce l'azione di oppio e derivati per un periodo prolungato nel tempo, e si usa nella disintossicazione per impedire l'effetto eccitatorio della droga.

Farmacocinetica

La morfina può essere assunta per via orale,sublinguale,buccale, rettale, sottocutanea, intranasale, endovenosa, intratecale oepiduralee inalata tramite un nebulizzatore. A scopi ricreativi è più comune l'inalazione; per scopi medici l'iniezioneendovenosa.La morfina è soggetta ad un ampiometabolismodi primo passaggio, quindi, se assunta per via orale, solo il 40-50% della dose raggiunge il sistema nervoso centrale. I livelli plasmatici risultanti dopo iniezionesottocutanea,intramuscolare ed endovenosa sono del tutto comparabili. Dopo iniezione i livelli plasmatici di morfina raggiungono il picco in circa 20 minuti mentre dopo somministrazione orale si raggiunge il picco in circa 30 minuti.^[22]La morfina viene metabolizzata principalmente nel fegato e circa l'87% della dose vieneescretanelle urine entro 72 ore dalla somministrazione. La morfina viene metabolizzata principalmente in morfina-3-glucuronide (M3G) e morfina-6-glucuronide (M6G) via glucuronidazione da parte dell'enzima UDP-glucuronosil transferasi-2B7 ( UGT2B7 ).^[23]Circa il 60% della morfina viene convertito in M3G, mentre il 6% - 10% viene convertito in M6G.^[24]Il metabolismo può avvenire anche nel cervello e nei reni. M3G non si lega al recettore degli oppioidi e non ha alcun effetto analgesico. M6G si lega ai recettori μ ed ha effetto analgesico potente la metà rispetto alla morfina. La morfina può essere metabolizzata in piccole quantità in normorfina,codeinaeidromorfone.Il tasso di metabolismo è determinato da sesso, età, dieta, genetica, malattie e uso di farmaci. L'emivita della morfina è di circa 120 minuti, con lievi differenze tra uomini e donne. La morfina può essere immagazzinata nel grasso e può essere rilevata anche dopo la morte. La morfina può attraversare labarriera ematoencefalica,ma, a causa della scarsa solubilità lipidica, del legame con le proteine, della coniugazione rapida con acido glucuronico e della ionizzazione, non la attraversa facilmente. L'eroina, che deriva dalla morfina, attraversa più facilmente la barriera emato-encefalica, per questo è più potente.

Biosintesi

La morfina è l'alcaloidepiù abbondante nell'oppio, illatticeche viene estratto incidendo in profondità i baccelli acerbi del papavero della specieP. somniferum.La morfina rappresenta generalmente l'8–14% del peso secco dell'oppio,^[25]sebbene icultivarappositi raggiungano il 26% o producano poca morfina (meno dell'1%). Queste ultime varietà, tra cui "Przemko" e "Norman", vengono utilizzate per produrre altri due alcaloidi, latebainae l'oripavina utilizzate nella fabbricazione di oppioidi semisintetici e sintetici come l'ossicodonee altri tipi di droghe.

Storia

Un elisir a base di oppio è stato attribuito ad antichi alchimisti, ma la formula specifica è stata presumibilmente persa durante la conquista ottomana diCostantinopoli.Intorno al 1522,Paracelsofece riferimento ad un elisir a base di oppio che chiamòlaudano,che significa "lodare", descritto come un potente antidolorifico, ma ne raccomandò un uso parsimonioso. Nel diciottesimo secolo, quando laCompagnia delle Indieottenne un interesse diretto nel commercio dell'oppio in India, un altro oppiaceo chiamato laudano divenne molto popolare tra i medici e i loro pazienti. La morfina è stata scoperta come il primo alcaloide attivo estratto dalla pianta di papavero da oppio nel dicembre 1804 a Paderborn, in Germania, daFriedrich Sertürner.^[26]
Il farmaco è stato prima commercializzato al pubblico da Serturner nel 1817 come analgesico, ma anche come trattamento per la dipendenza daoppioe daalcolici.La produzione commerciale iniziò a Darmstadt, in Germania nel 1827 da parte della farmacia che è diventata la casa farmaceutica Merck, che dalla vendita di morfina ha avuto una gran parte della sua crescita e sviluppo. Poco dopo ci si è resi conto che la morfina dava più dipendenza dell'alcool o oppio, e il suo ampio uso durante la guerra civile americana si sarebbe tradotto in più di 400.000 malati "del soldato": malattia della dipendenza da morfina.

Diacetilmorfina (eroina)

La Diacetilmorfina (meglio conosciuta comeeroina) è stata sintetizzata dalla morfina nel 1874 e introdotta sul mercato dalla Bayer nel 1898. L'eroina è circa dalle 4 alle 12 volte più potente della morfina in base ai mg assunti di morfina. A causa della gran solubilità lipidica, la diacetilmorfina è in grado di attraversare la barriera emato-encefalica più velocemente della morfina come l'idromorfoneo ilfentanyl,per poi far aumentare la tolleranza e causare l'insorgere della dipendenza. Utilizzando una varietà di misure soggettive e obiettive, uno studio ha stimato la potenza relativa di eroina versus morfina somministrata per via endovenosa ai tossicodipendenti da 2,80-3,96 mg disolfato di morfinaa 1 mg di cloridrato di diamorfina (eroina).^{[senza fonte]}

Note

^^a^b^cMorphine Sulfate,sudrugs.com,The American Society of Health-System Pharmacists.URL consultato il 3 aprile 2011.
^Charles A. Rockwood,Rockwood and Wilkins' fractures in children.,7th, Philadelphia, Pa., Lippincott Williams & Wilkins, 2009, p. 54,ISBN 978-1-58255-784-7.
^Meine TJ, Roe MT, Chen AY, Patel MR, Washam JB, Ohman EM, Peacock WF, Pollack CV, Gibler WB, Peterson ED,Association of intravenous morphine use and outcomes in acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative,inAm. Heart J.,vol. 149, n. 6, June 2005, pp. 1043–9,DOI:10.1016/j.ahj.2005.02.010,PMID 15976786.
^Sosnowski MA,BestBets: Does the application of opiates, during an attack of Acute Cardiogenic Pulmonary Oedma, reduce patients' mortality and morbidity?,suBestBets,Best Evidence Topics.URL consultato il 6 dicembre 2008.
^(EN) Philip J Wiffen, Bee Wee e R Andrew Moore,Oral morphine for cancer pain,inCochrane Database of Systematic Reviews,vol. 4, John Wiley & Sons, Ltd, 22 aprile 2016,DOI:10.1002/14651858.cd003868.pub4.URL consultato il 26 aprile 2016.
^Schrijvers D, van Fraeyenhove F,Emergencies in palliative care,inCancer J,vol. 16, n. 5, 2010, pp. 514–20,DOI:10.1097/PPO.0b013e3181f28a8d,PMID 20890149.
^Naqvi F, Cervo F, Fields S,Evidence-based review of interventions to improve palliation of pain, dyspnea, depression,inGeriatrics,vol. 64, n. 8, August 2009, pp. 8–10, 12–4,PMID 20722311.
^Parshall MB, Schwartzstein RM, Adams L, Banzett RB, Manning HL, Bourbeau J, Calverley PM, Gift AG, Harver A, Lareau SC, Mahler DA, Meek PM, O'Donnell DE,An official American Thoracic Society statement: update on the mechanisms, assessment, and management of dyspnea,inAm. J. Respir. Crit. Care Med.,vol. 185, n. 4, February 2012, pp. 435–52,DOI:10.1164/rccm.201111-2042ST,PMID 22336677.
^Mahler DA, Selecky PA, Harrod CG, Benditt JO, Carrieri-Kohlman V, Curtis JR, Manning HL, Mularski RA, Varkey B, Campbell M, Carter ER, Chiong JR, Ely EW, Hansen-Flaschen J, O'Donnell DE, Waller A,American College of Chest Physicians consensus statement on the management of dyspnea in patients with advanced lung or heart disease,inChest,vol. 137, n. 3, March 2010, pp. 674–91,DOI:10.1378/chest.09-1543,PMID 20202949.
^Mattick RP, Digiusto E, Doran C, O’Brien S, Kimber J, Henderson N, Breen B, Shearer J, Gates J, Shakeshaft A e NEPOD Trial Investigators,National Evaluation of Pharmacotherapies for Opioid Dependence (NEPOD): Report of Results and Recommendation(PDF), collanaMonograph Series No. 52,Australian Government, 2004,ISBN 0-642-82459-2(archiviato dall'url originaleil 10 ottobre 2012).
^G. B. Stefano, W. Zhu e P. Cadet,Morphine enhances nitric oxide release in the mammalian gastrointestinal tract via the micro(3) opiate receptor subtype: a hormonal role for endogenous morphine,inJournal of Physiology and Pharmacology: An Official Journal of the Polish Physiological Society,vol. 55, 1 Pt 2, 2004-03, pp. 279–288.URL consultato il 28 marzo 2020.
^Michael J. Brennan,The effect of opioid therapy on endocrine function,inThe American Journal of Medicine,vol. 126, 3 Suppl 1, 2013-03, pp. S12–18,DOI:10.1016/j.amjmed.2012.12.001.URL consultato il 28 marzo 2020.
^Stephen Colameco e Joshua S. Coren,Opioid-induced endocrinopathy,inThe Journal of the American Osteopathic Association,vol. 109, n. 1, 2009-01, pp. 20–25.URL consultato il 28 marzo 2020.
^B. Kerr, H. Hill e B. Coda,Concentration-related effects of morphine on cognition and motor control in human subjects,inNeuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology,vol. 5, n. 3, 1991-11, pp. 157–166.URL consultato il 29 marzo 2020.
^James Friswell, Caroline Phillips e James Holding,Acute effects of opioids on memory functions of healthy men and women,inPsychopharmacology,vol. 198, n. 2, 2008-06, pp. 243–250,DOI:10.1007/s00213-008-1123-x.URL consultato il 29 marzo 2020.
^Macchiarelli, Luigi.,Medicina legale: compendio,2. ed, Minerva medica, 2002,ISBN 88-7711-409-6,OCLC 50300731.URL consultato il 30 marzo 2020.
^^a^b(EN)Morphine overdose: MedlinePlus Medical Encyclopedia,sumedlineplus.gov.URL consultato il 30 marzo 2020.
^Hemmings, Hugh C., e Egan, Talmage D.,,Pharmacology and physiology for anesthesia: foundations and clinical application,ISBN 978-1-4377-1679-5,OCLC 830039318.URL consultato il 30 marzo 2020.
^Ajay S. Yekkirala, Alexander E. Kalyuzhny e Philip S. Portoghese,Standard opioid agonists activate heteromeric opioid receptors: evidence for morphine and [d-Ala(2)-MePhe(4)-Glyol(5)]enkephalin as selective μ-δ agonists,inACS chemical neuroscience,vol. 1, n. 2, 17 febbraio 2010, pp. 146–154,DOI:10.1021/cn9000236.URL consultato il 30 marzo 2020.
^Ajay S. Yekkirala, Matthew L. Banks e Mary M. Lunzer,Clinically Employed Opioid Analgesics Produce Antinociception via μ-δ Opioid Receptor Heteromers in Rhesus Monkeys,inACS Chemical Neuroscience,vol. 3, n. 9, 5 luglio 2012, pp. 720–727,DOI:10.1021/cn300049m.URL consultato il 30 marzo 2020.
^MS-Contin (Morphine) clinical pharmacology - prescription drugs and medications at RxList,suweb.archive.org,15 maggio 2007.URL consultato il 30 marzo 2020(archiviato dall'url originaleil 15 maggio 2007).
^Andrea M. Trescot, Sukdeb Datta e Marion Lee,Opioid pharmacology,inPain Physician,vol. 11, 2 Suppl, 2008-03, pp. S133–153.URL consultato il 9 aprile 2020.
^Gavin J. Kilpatrick e Terry W. Smith,Morphine-6-glucuronide: actions and mechanisms,inMedicinal Research Reviews,vol. 25, n. 5, 2005-09, pp. 521–544,DOI:10.1002/med.20035.URL consultato il 9 aprile 2020.
^Eveline L. A. van Dorp, Raymonda Romberg e Elise Sarton,Morphine-6-glucuronide: morphine's successor for postoperative pain relief?,inAnesthesia and Analgesia,vol. 102, n. 6, 2006-06, pp. 1789–1797,DOI:10.1213/01.ane.0000217197.96784.c3.URL consultato il 9 aprile 2020.
^Kapoor, L. D.,Opium poppy: botany, chemistry, and pharmacology,Food Products Press, 1995,ISBN 1-56024-923-4,OCLC 30544395.URL consultato il 1º aprile 2020.
^H. Coenen, AW. Sertüner,[On the year of morphine discovery in Paderborn by Sertürner].,inArch Pharm Ber Dtsch Pharm Ges,vol. 287, n. 4, 1954, pp. 165-80,PMID 13198184.

Bibliografia

Karl Hiller, Matthias F. Melzig.Lexikon der Arzneipflanzen und Drogen.Spektrum akademischer Verlag, 2009.ISBN 978-3-8274-2053-4

Voci correlate

Altri progetti

Wikiquotecontiene citazioni di o sumorfina
Wikizionariocontiene il lemma di dizionario «morfina»
Wikimedia Commonscontiene immagini o altri file sumorfina

Collegamenti esterni

morfina,suTreccani.it – Enciclopedie on line,Istituto dell'Enciclopedia Italiana.
(EN)morphine,suEnciclopedia Britannica,Encyclopædia Britannica, Inc.
Morfina,inTreccani.it – Enciclopedie on line,Roma, Istituto dell'Enciclopedia Italiana.

Controllo di autorità	Thesaurus BNCF22315·LCCN(EN)sh85087342·GND(DE)4040284-8·BNF(FR)cb11979266z (data)·J9U(EN,HE)987007546060405171·NDL(EN,JA)01035412

Portale Chimica

Portale Medicina

[AHFS-1] Morphine Sulfate,sudrugs.com,The American Society of Health-System Pharmacists.URL consultato il 3 aprile 2011.

[Rockwood2009-2] Charles A. Rockwood,Rockwood and Wilkins' fractures in children.,7th, Philadelphia, Pa., Lippincott Williams & Wilkins, 2009, p. 54,ISBN 978-1-58255-784-7.

[pmid15976786-3] Meine TJ, Roe MT, Chen AY, Patel MR, Washam JB, Ohman EM, Peacock WF, Pollack CV, Gibler WB, Peterson ED,Association of intravenous morphine use and outcomes in acute coronary syndromes: results from the CRUSADE Quality Improvement Initiative,inAm. Heart J.,vol. 149, n. 6, June 2005, pp. 1043–9,DOI:10.1016/j.ahj.2005.02.010,PMID 15976786.

[4] Sosnowski MA,BestBets: Does the application of opiates, during an attack of Acute Cardiogenic Pulmonary Oedma, reduce patients' mortality and morbidity?,suBestBets,Best Evidence Topics.URL consultato il 6 dicembre 2008.

[5] (EN) Philip J Wiffen, Bee Wee e R Andrew Moore,Oral morphine for cancer pain,inCochrane Database of Systematic Reviews,vol. 4, John Wiley & Sons, Ltd, 22 aprile 2016,DOI:10.1002/14651858.cd003868.pub4.URL consultato il 26 aprile 2016.

[Pal2010-6] Schrijvers D, van Fraeyenhove F,Emergencies in palliative care,inCancer J,vol. 16, n. 5, 2010, pp. 514–20,DOI:10.1097/PPO.0b013e3181f28a8d,PMID 20890149.

[7] Naqvi F, Cervo F, Fields S,Evidence-based review of interventions to improve palliation of pain, dyspnea, depression,inGeriatrics,vol. 64, n. 8, August 2009, pp. 8–10, 12–4,PMID 20722311.

[pmid22336677-8] Parshall MB, Schwartzstein RM, Adams L, Banzett RB, Manning HL, Bourbeau J, Calverley PM, Gift AG, Harver A, Lareau SC, Mahler DA, Meek PM, O'Donnell DE,An official American Thoracic Society statement: update on the mechanisms, assessment, and management of dyspnea,inAm. J. Respir. Crit. Care Med.,vol. 185, n. 4, February 2012, pp. 435–52,DOI:10.1164/rccm.201111-2042ST,PMID 22336677.

[pmid20202949-9] Mahler DA, Selecky PA, Harrod CG, Benditt JO, Carrieri-Kohlman V, Curtis JR, Manning HL, Mularski RA, Varkey B, Campbell M, Carter ER, Chiong JR, Ely EW, Hansen-Flaschen J, O'Donnell DE, Waller A,American College of Chest Physicians consensus statement on the management of dyspnea in patients with advanced lung or heart disease,inChest,vol. 137, n. 3, March 2010, pp. 674–91,DOI:10.1378/chest.09-1543,PMID 20202949.

[NEPOD_Report-10] Mattick RP, Digiusto E, Doran C, O’Brien S, Kimber J, Henderson N, Breen B, Shearer J, Gates J, Shakeshaft A e NEPOD Trial Investigators,National Evaluation of Pharmacotherapies for Opioid Dependence (NEPOD): Report of Results and Recommendation(PDF), collanaMonograph Series No. 52,Australian Government, 2004,ISBN 0-642-82459-2(archiviato dall'url originaleil 10 ottobre 2012).

[11] G. B. Stefano, W. Zhu e P. Cadet,Morphine enhances nitric oxide release in the mammalian gastrointestinal tract via the micro(3) opiate receptor subtype: a hormonal role for endogenous morphine,inJournal of Physiology and Pharmacology: An Official Journal of the Polish Physiological Society,vol. 55, 1 Pt 2, 2004-03, pp. 279–288.URL consultato il 28 marzo 2020.

[12] Michael J. Brennan,The effect of opioid therapy on endocrine function,inThe American Journal of Medicine,vol. 126, 3 Suppl 1, 2013-03, pp. S12–18,DOI:10.1016/j.amjmed.2012.12.001.URL consultato il 28 marzo 2020.

[13] Stephen Colameco e Joshua S. Coren,Opioid-induced endocrinopathy,inThe Journal of the American Osteopathic Association,vol. 109, n. 1, 2009-01, pp. 20–25.URL consultato il 28 marzo 2020.

[14] B. Kerr, H. Hill e B. Coda,Concentration-related effects of morphine on cognition and motor control in human subjects,inNeuropsychopharmacology: Official Publication of the American College of Neuropsychopharmacology,vol. 5, n. 3, 1991-11, pp. 157–166.URL consultato il 29 marzo 2020.

[15] James Friswell, Caroline Phillips e James Holding,Acute effects of opioids on memory functions of healthy men and women,inPsychopharmacology,vol. 198, n. 2, 2008-06, pp. 243–250,DOI:10.1007/s00213-008-1123-x.URL consultato il 29 marzo 2020.

[16] Macchiarelli, Luigi.,Medicina legale: compendio,2. ed, Minerva medica, 2002,ISBN 88-7711-409-6,OCLC 50300731.URL consultato il 30 marzo 2020.

[:0-17] (EN)Morphine overdose: MedlinePlus Medical Encyclopedia,sumedlineplus.gov.URL consultato il 30 marzo 2020.

[18] Hemmings, Hugh C., e Egan, Talmage D.,,Pharmacology and physiology for anesthesia: foundations and clinical application,ISBN 978-1-4377-1679-5,OCLC 830039318.URL consultato il 30 marzo 2020.

[19] Ajay S. Yekkirala, Alexander E. Kalyuzhny e Philip S. Portoghese,Standard opioid agonists activate heteromeric opioid receptors: evidence for morphine and [d-Ala(2)-MePhe(4)-Glyol(5)]enkephalin as selective μ-δ agonists,inACS chemical neuroscience,vol. 1, n. 2, 17 febbraio 2010, pp. 146–154,DOI:10.1021/cn9000236.URL consultato il 30 marzo 2020.

[20] Ajay S. Yekkirala, Matthew L. Banks e Mary M. Lunzer,Clinically Employed Opioid Analgesics Produce Antinociception via μ-δ Opioid Receptor Heteromers in Rhesus Monkeys,inACS Chemical Neuroscience,vol. 3, n. 9, 5 luglio 2012, pp. 720–727,DOI:10.1021/cn300049m.URL consultato il 30 marzo 2020.

[21] MS-Contin (Morphine) clinical pharmacology - prescription drugs and medications at RxList,suweb.archive.org,15 maggio 2007.URL consultato il 30 marzo 2020(archiviato dall'url originaleil 15 maggio 2007).

[22] Andrea M. Trescot, Sukdeb Datta e Marion Lee,Opioid pharmacology,inPain Physician,vol. 11, 2 Suppl, 2008-03, pp. S133–153.URL consultato il 9 aprile 2020.

[23] Gavin J. Kilpatrick e Terry W. Smith,Morphine-6-glucuronide: actions and mechanisms,inMedicinal Research Reviews,vol. 25, n. 5, 2005-09, pp. 521–544,DOI:10.1002/med.20035.URL consultato il 9 aprile 2020.

[24] Eveline L. A. van Dorp, Raymonda Romberg e Elise Sarton,Morphine-6-glucuronide: morphine's successor for postoperative pain relief?,inAnesthesia and Analgesia,vol. 102, n. 6, 2006-06, pp. 1789–1797,DOI:10.1213/01.ane.0000217197.96784.c3.URL consultato il 9 aprile 2020.

[25] Kapoor, L. D.,Opium poppy: botany, chemistry, and pharmacology,Food Products Press, 1995,ISBN 1-56024-923-4,OCLC 30544395.URL consultato il 1º aprile 2020.

[pmid13198184-26] H. Coenen, AW. Sertüner,[On the year of morphine discovery in Paderborn by Sertürner].,inArch Pharm Ber Dtsch Pharm Ges,vol. 287, n. 4, 1954, pp. 165-80,PMID 13198184.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]