Betrixaban

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Betrixaban
NomeIUPAC
N-(5-cloropyridin-2-il)-2-([4-(N,N-dimetilcarbamimidoil)benzoil]ammino)-5-methossibenzamide
Caratteristiche generali
Formula brutaomolecolareC23H22ClN5O3
Massa molecolare(u)451,905
Numero CAS330942-05-7
Numero EINECS682-459-2
Codice ATCnone
PubChem10275777
DrugBankDBDB12364
SMILES
CN(C)C(=N)C1=CC=C(C=C1)C(=O)NC2=C(C=C(C=C2)OC)C(=O)NC3=NC=C(C=C3)Cl
Indicazioni di sicurezza
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Betrixaban(già noto con la siglaPRT054021) è un compostoanticoagulante,un inibitore diretto delfattore Xa.[1] È un anticoagulante potente, attivo per via orale ed altamente selettivo per il fattore Xa, essendo stato scelto tra un gruppo di composti simili per la sua bassa affinità per i canali di potassio hERG.[2] Betrixaban è attualmente oggetto di studio inclinical trialsu essere umano per valutarne l'efficacia nella prevenzione dellatromboembolia venosaa seguito di intervento chirurgico al ginocchio,[3]e nella prevenzione dell'ictus cerebralesecondario afibrillazione atriale.[4][5] Betrixaban ha dimostrato una notevole attività antitrombotica e risulta generalmente ben tollerato.[6] In particolare betrixaban non sembra determinare un prolungamento dell'intervallo QT,pertanto non si associa ad un aumento di rischio diaritmiemaligne, specialmentetorsioni di punta.[7]

Farmacodinamica

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Betrixaban è un inibitore potente, reversibile, diretto ed estremamente selettivo del sito attivo delfattore Xa.La molecola non necessita dell'antitrombina IIIper svolgere l'attività antitrombotica. Betrixaban inibisce sia il fattore Xa libero che quello legato alcoagulo. L'inibizione del fattore Xa da parte della molecola previene la generazione della trombina e lo sviluppo del trombo. Betrixaban non ha effetti diretti sull'aggregazione delle piastrine, ma la sua somministrazione comporta, indirettamente, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica che viene indotta dalla trombina.

Farmacocinetica

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Dopo somministrazioneper via oralebetrixaban viene rapidamente assorbito daltratto gastrointestinale.Quando viene assunto con del cibo la Cmaxe l'area sotto la curva (AUC) si riducono a circa la metà dei valori raggiunti a stomaco vuoto. Laconcentrazione plasmaticamassima (Cmax) viene raggiunta 3-4 ore dopo l'assunzioneper os.Labiodisponibilitàorale dopo l'assunzione di un dosaggio di 80 mg si aggira intorno al 34%. Il legame con leproteine plasmaticheè del 60%. L'emivitadel farmaco è di circa 19-20 ore.[2][3][8] Nell'organismo l'anticoagulante subisce solo un minimo metabolismo da parte deicitocromidel sistema P450. Betrixaban è un substrato delle proteine di membrana, ed in particolare dellaP-glicoproteina(P-gp).[9] L'eliminazione della molecola dall'organismo avviene prevalentementeper via biliare,mentre l'eliminazioneper via renaleè limitata (17% circa).[10]

Studi clinici

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Nel corso di studi clinici infase 1e2betrixaban è stato valutato su 1.411 esseri umani. Tra costoro oltre 100 soggetti sono stati trattati con il farmaco per sei mesi o più. In tre studi in fase 2 l'efficacia di betrixaban è stata valutata in alcune specifiche popolazioni di pazienti confrontandola rispetto agli anticoagulanti comunemente utilizzati. In questi studi Betrixaban è apparso essere ben tollerato, avendo una tollerabilità comparabile o migliore rispetto a warfarin ed enoxaparina. Inoltre la sua farmacocinetica e farmacodinamica sono apparse prevedibili e nel contempo ha raggiunto un'attività anticoagulante clinicamente rilevante, mettendo in evidenza un rischio di effetti collaterali ed indesiderati paragonabile oppure inferiore (in termini di minore sanguinamento), rispetto ad altri agenti esistenti.

Effetti collaterali ed indesiderati

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I principali effetti collaterali in corso di trattamento con betrixaban sembrano essere a carico dell'apparato gastrointestinale e comprendono principalmente lanauseaediarrea,oltre che la possibilità di emorragia gastrointestinale (ematemesi,melena,ematochezia), emorragia rettale ed emorroidale nonché sanguinamento gengivale.

Note

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  1. ^BI. Eriksson, DJ. Quinlan; JI. Weitz,Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor xa inhibitors in development.,inClin Pharmacokinet,vol. 48, n. 1, 2009, pp. 1-22,PMID 19071881.
  2. ^abP. Zhang, W. Huang; L. Wang; L. Bao; ZJ. Jia; SM. Bauer; EA. Goldman; GD. Probst; Y. Song; T. Su; J. Fan,Discovery of betrixaban (PRT054021), N-(5-chloropyridin-2-yl)-2-(4-(N,N-dimethylcarbamimidoyl)benzamido)-5-methoxybenzamide, a highly potent, selective, and orally efficacious factor Xa inhibitor.,inBioorg Med Chem Lett,vol. 19, n. 8, Apr 2009, pp. 2179-85,DOI:10.1016/j.bmcl.2009.02.111,PMID 19297154.
  3. ^abAG. Turpie, KA. Bauer; BL. Davidson; WD. Fisher; M. Gent; MH. Huo; U. Sinha; DD. Gretler; J. Jove; DL. Fox; A. Profitt,A randomized evaluation of betrixaban, an oral factor Xa inhibitor, for prevention of thromboembolic events after total knee replacement (EXPERT).,inThromb Haemost,vol. 101, n. 1, Gen 2009, pp. 68-76,PMID 19132191.
  4. ^JP. Piccini, RD. Lopes; KW. Mahaffey,Oral factor Xa inhibitors for the prevention of stroke in atrial fibrillation.,inCurr Opin Cardiol,vol. 25, n. 4, Lug 2010, pp. 312-20,DOI:10.1097/HCO.0b013e32833a524f,PMID 20520539.
  5. ^KP. Cabral, J. Ansell,Oral direct factor Xa inhibitors for stroke prevention in atrial fibrillation.,inNat Rev Cardiol,vol. 9, n. 7, Lug 2012, pp. 385-91,DOI:10.1038/nrcardio.2012.19,PMID 22371104.
  6. ^M. Sobieraj-Teague, M. O'Donnell; J. Eikelboom,New anticoagulants for atrial fibrillation.,inSemin Thromb Hemost,vol. 35, n. 5, Lug 2009, pp. 515-24,DOI:10.1055/s-0029-1234147,PMID 19739042.
  7. ^J. Morganroth, DD. Gretler; SJ. Hollenbach; JL. Lambing; U. Sinha,Absence of QTc prolongation with betrixaban: a randomized, double-blind, placebo- and positive-controlled thorough ECG study.,inExpert Opin Pharmacother,vol. 14, n. 1, Gen 2013, pp. 5-13,DOI:10.1517/14656566.2013.753057,PMID 23216423.
  8. ^S. Tsiara, K. Pappas; D. Boutsis; M. Laffan,New oral anticoagulants: should they replace heparins and warfarin?,inHellenic J Cardiol,vol. 52, n. 1, pp. 52-67,PMID 21292607.
  9. ^M. Palladino, G. Merli; L. Thomson,Evaluation of the oral direct factor Xa inhibitor - betrixaban.,inExpert Opin Investig Drugs,Ago 2013,DOI:10.1517/13543784.2013.825605,PMID 23964817.
  10. ^SJ. Connolly, J. Eikelboom; P. Dorian; SH. Hohnloser; DD. Gretler; U. Sinha; MD. Ezekowitz,Betrixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: results of a phase 2, randomized, dose-ranging study (Explore-Xa).,inEur Heart J,vol. 34, n. 20, Mag 2013, pp. 1498-505,DOI:10.1093/eurheartj/eht039,PMID 23487517.

Voci correlate

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Altri progetti

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