Bifosfonati

Ibifosfonati(detti anchebis-fosfonatiodifosfonati) sono una classe difarmaciin grado di inibire ilriassorbimento osseo.Il nome di tale gruppo deriva dai duegruppi fosfonatiche li caratterizzano a livellomolecolare.

Storia

I bifosfonati vennero sviluppati nelXIX secoloma fu solamente neglianni sessantadel Novecento che vennero studiati in relazione alle patologie delmetabolismoosseo.La ragione per il loro utilizzo sugli esseri umani si basava sulla loro capacità d'impedire la dissoluzione deicristallidiidrossiapatite,il principale costituente minerale dell'osso. Neglianni novantasi riscontrò che il meccanismo d'azione di tali farmaci era, in realtà, a livellocellulare.

Chimica

Struttura chimica di un bifosfonato: si possono notare i duegruppi fosfatoe le due catene laterali (R1 e R2)

I bifosfonati sono analoghi delpirofosfatoa cui il ponte P-O-P è stato sostituito con un ponte P-C-P nonidrolizzabile.

A questo ponte sono collegate due catene laterali:

• lacatena laterale lungadetermina le proprietà chimiche, la modalità d'azione e la potenza del farmaco,
• lacatena laterale cortaè responsabile delle proprietà chimiche e della farmacocinetica del composto.

Importante è la suddivisione da un punto di vista chimico dei bifosfonati a seconda dell'assenza o della presenza di un atomo diazotonellaformula di strutturarispettivamente inbifosfonati non azotatie inbifosfonati azotati.In particolare, tra questi ultimi si ricordano i cosiddettiaminobifosfonatiche hanno l'atomo di azoto in ungruppo amminico.

Farmacocinetica

Per i bifosfonati somministrati pervia oralemeno dell'1% della dose utilizzata èassorbita.Sulla base di ciò ad esempio la somministrazione diibandronatoalla dose di 150 mg per bocca una volta al mese equivale alla dose di 3 mg pervia endovenosaogni tre mesi.

L'assorbimento alivello gastrointestinaledei bifosfonati risente notevolmente dell'assunzione contemporanea di cibo (in particolare di alimenti contenenticalcio), per cui è consigliabile l'assunzione astomacovuoto assieme a 1 o 2 bicchieri d'acqua.

Orientativamente, metà della dose assorbita vieneescretain forma immodificata nelleurine.Il rimanente si lega fortemente ai cristalli di idrossiapatite, soprattutto nelle aree di rimodellamento, da cui viene allontanato in un periodo dimesioanni.

Farmacodinamica

L'esatto meccanismo d'azione dei bifosfonati è ancora sotto studio nei laboratori di ricerca, ma alcuni dettagli molecolari sono stati delucidati.

I bifosfonati appaiono in grado di aumentare ladensità osseatramite l'inibizione dell'azione degliosteoclasti,principale bersaglio di tali farmaci. In seguito all'attivazione dell'osteoclasto e alla conseguente dissoluzione dell'idrossiapatite, si determina la liberazione dei bifosfonati precedentemente "seppelliti" nella matrice ossea e legati ai sali di calcio dell'osso. Una volta liberato dalla matrice ossea, il farmaco viene a contatto con gli osteoclasti di cui inibisce l'azione.

I meccanismi soggiacenti a un tale fenomeno sembrano essere differenti a seconda dei diversi tipi di bifosfonati, contenenti o non contenentiazoto:

• I bifosfonati che non contengono azoto vengono metabolizzati, a livello cellulare, in un composto in grado di competere con l'adenosina trifosfato(ATP), responsabile del metabolismo energetico della cellula, presentandosi come analoghi non idrolizzabili(pseudo-pirofosfati).A seguito di ciò l'osteoclasto va incontro a esaurimento energetico e conseguenteapoptosi.
• I bifosfonati contenenti azoto sono in grado di bloccare l'enzimafarnesilpirofosfato sintasi,facente parte della via metabolica dell'acido mevalonico.Il blocco di tale via fa sì che non vengano sintetizzati alcuni metaboliti (farnesil pirofosfatoegeranil pirofosfato) essenziali per consentire la modificazione post-traduzionale (chiamataprenilazione) delle piccoleproteine G(small G proteins), come ilproto-oncogeneH-Rase il regolatore citoscheletricoRho A.Senza "coda" prenilica, Ras e le proteine analoghe non possono ancorarsi allamembrana cellulareper stimolare lechinasi attivate dai mitogeni(Mitogen-Activated protein Kinases;MAPKs). Tutto ciò interferisce nella trasmissione dei segnali cellulari richiesti per la proliferazione, comportando alterazioni morfologiche fino alla morte per apoptosi.

In via collaterale, uno studio sperimentale ha mostrato che tra i geni che vengono soppressi dal trattamento con alendronato vi sono un regolatore della proteinatubulina,la chinasi attivatrice della fase S(ASK)e l'isoforma zeta della chinasi calcio/lipide-dipendente(PKC),tutti geni necessari alla progressione del ciclo cellulare.

Un altro studio molto più recente però ha dimostrato che i bifosfonati azotati modulano la funzione degli osteoclasti attraverso un meccanismo diverso dall'interferenza con le proteine G. Essi potrebbero, infatti, inibire il segnale intracellulare mediato dallatirosina chinasiproto-oncogenicac-Srce la corrispettivafosfotirosina fosfatasiosteoclastica,PTP-PEST,entrambe richieste per la formazione delle rosette cellulari che aggredisono la matrice ossea.

Azione antitumorale

Si è visto che queste molecole hanno azioni indirette e dirette contro le cellule neoplastiche. Fra le prime: favoriscono la proliferazione degli osteoblasti, rendono più difficile l'impianto delle cellule stesse, contrastano l'angiogenesie modulano la risposta immunitaria. Le risposte dirette includono il favorire l'apoptosie inibire la crescita delle cellule neoplastiche, oltre a potenziare l'effetto degli altri chemioterapici e dellaradioterapia.

Il farmaco più usato in queste patologie è lozoledronato.In caso diinsufficienza renalepuò essere sostituito con l'ibandronatoche non è nefrotossico.Per evitare la osteonecrosi mandibolare è bene sottoporre il paziente a un controllo radiografico dentario (panoramica), provvedere alle cure locali eventualmente necessarie, evitare procedure chirurgiche durante il trattamento ed educare a una corretta igiene orale.

Usi clinici

I bifosfonati vengono utilizzati per il trattamento dell'osteoporosi,dell'osteite deformante(malattia ossea di Paget), dellemetastasiossee (in presenza o meno d'ipercalcemia), delmieloma multiploe di tutte le altre condizioni che possono indurre fragilità ossea. Trovano, in effetti, un ruolo importante nel prevenire l'osteoporosi indotta da un uso cronico dicorticosteroidi.

Rimozione dei tatuaggi

L'università Dalhousie in Canada ha condotto studi atti a confermare la proprietà dei bifosfonati in quanto questi sono capaci di eliminare i macrofagi con conseguente formazione di nuovi che, nel caso ci fosse inchiostro da tatuaggio intraderma consentirebbe la rimozione del tatuaggio nell'area desiderata.Tali studi sono ancora in fase preclinica e stanno ottenendo risultati promettenti.

Effetti collaterali

Con i bifosfonati orali, i principali effetti avversi che si possono verificare consistono indiarrea,nauseae dolori addominali. Tra gli altri effetti, si ricorda la possibilità diinfiammazioneed erosione dell'esofago.Per tale motivo è bene rimanere in posizione seduta o eretta per 30 minuti dopo l'assunzione e si sconsiglia l'uso di questi prodotti in persone con problematiche esofagee.

Un uso continuativo diacido etidronicopuò interferire con la normale mineralizzazione dell'osso, ma tale fenomeno con gli altri bifosfonati non è stato riscontrato. Sono stati sporadicamente segnalati con alcuni bifosfonati somministrati a lungo termine problemi di qualità dell'osso, con conseguente insorgenza di fratture atipiche (ad esempio, a livello del fusto del femore).

L'uso dei bifosfonati, soprattutto in ambitooncologicoe per via endovenosa, è associato aosteonecrosidellamandibola(incidenza dallo 0,8 al 12%). Per tale motivo alle persone sottoposte a terapia antiblastica e ad assunzione di corticosteroidi, si consiglia di effettuare una visitaodontoiatricaprima di assumere tali farmaci, in modo da poter eventualmente procedere a una bonifica preventiva di ogni patologia presente. L'interruzione del trattamento nei pazienti chirurgici, non riduce il rischio diosteonecrosi.

Raramente i bifosfonati possono determinare la comparsa di disturbioculari:congiuntivite,uveite,sclerite,episclerite,fotofobia,dolore o anomalie nella visione. In tali casi è bene rivolgersi a unoftalmologoe valutare la sospensione del farmaco (necessaria in caso di sclerite).

Il giorno dopo una somministrazione per via endovenosa di bifosfonati azotati, si può tipicamente verificare un'infiammazione sistemica (spesso autolimitante) con quadro simil-influenzale (febbre,mialgie,artralgie,dolore scheletrico). Artro-osteo-mialgie possono verificarsi anche con i bisfosfonati orali. Per via endovenosa, i bifosfonati sono stati associati anche a casi diinsufficienza renale,sindrome nefrosica(dovute spesso a un'infusione troppo rapida), nonché ad alterazioni elettrolitiche (soprattuttoipocalcemia). Ancora in via di definitivo accertamento, una possibile relazione con la fibrillazione atriale.

I bifosfonati sono controindicati in corso digravidanzaeallattamento,anomalie esofagee o dello svuotamento gastrico, insufficienza renale, presenza di ipocalcemia.

Interazioni

La contemporanea assunzione diantiacidi,di calcio, diferro,o comunque di farmaci o alimenti ricchi dicationibivalenti può limitare l'assorbimento dei bifosfonati che si somministrano per via orale. L'associazione con gli antibioticiaminoglicosidicipuò aumentare il rischio dinefrotossicità.

Bibliografia

• B.G. Katzung:Farmacologia Generale e Clinica. Quarta edizione italiana; Piccin, Padova.
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• Chellaiah MA, Schaller MD. Activation of Src kinase by protein-tyrosine phosphatase-PEST in osteoclasts: comparative analysis of the effects of bisphosphonate and protein-tyrosine phosphatase inhibitor on Src activation in vitro. J Cell Physiol. 2009 Aug; 220(2):382-93.
• Tatsuda Y et al. Protein kinase C is inhibited by bisphosphonates in prostate cancer PC-3 cells. Eur J Pharmacol. 2010 Feb 10; 627(1-3):348-53.

Voci correlate

• Acido alendronico
• Acido clodronico
• Acido ibandronico
• Acido neridronico
• Acido risedronico
• Acido zoledronico

Altri progetti

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• Wikimedia Commons

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Collegamenti esterni

• Guida all'uso dei farmaci: bifosfonati,suguidausofarmaci.it.URL consultato il 2 settembre 2006(archiviato dall'url originalel'11 maggio 2006).
• Gruppo Italiano per lo studio dei Bisfosfonati,sugibis.org.
• Farmacovigilanza: patologia oculare da bifosfonati,sufarmacovigilanza.org.URL consultato il 2 settembre 2006(archiviato dall'url originaleil 27 luglio 2006).
• Bifosfonati ed osteonecrosi dei mascellari nella terapia di: mieloma multiplo...,sudentista.dottorbasile.it.URL consultato il 1º dicembre 2008(archiviato dall'url originaleil 19 gennaio 2009).
• Linee Guidadell'Associazione Italiana di Oncologia Medica per il trattamento delle metastasi ossee
• http://www.agenziafarmaco.it/allegati/rea_6_2007.pdfArchiviatoil 5 marzo 2016 inInternet Archive.
• http://www.agenziafarmaco.it/allegati/rea_12_2009.pdfArchiviatoil 6 marzo 2016 inInternet Archive.

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