CCR5

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Recettore C-C per le chemochine di tipo 5
Struttura di CCR5
Gene
HUGOCCR5CC-CKR-5; CCCKR5; CCR-5; CD195; CKR-5; CKR5; CMKBR5; IDDM22
LocusChr. 3p21.31
Proteina
UniProtP51681
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CCR5,acronimo perC-C chemokine receptor type 5(recettore C-C per le chemochine di tipo 5) e nota anche comeCD195,è unaproteinapresente sullamembranadeileucocitie coinvolta nelsistema immunitariocomerecettoreper lechemochine,con il ruolo di attirare in specificitessutieorganiilinfociti T.Molte forme diHIV,ilvirusresponsabile dell'AIDS,utilizzano nelle fasi iniziali questo recettore per entrare nelle cellule da infettare. Esistono soggetti portatori di una particolaremutazionedelgene,CCR5-Δ32, che li protegge dall'infezioneda parte di queste forme virali.

In tali soggetti il geneCCR5,localizzato sulcromosoma 3,risulta mutato perdelezionedi una particolare porzione del materiale genetico; leforme omozigotiche,ovvero i soggetti che presentano entrambi gliallelimutati, risultano resistenti ai ceppi virali diHIV-1 R5 tropici[1].

Funzione

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CCR5 appartiene alla famiglia deirecettoriß per lechemochineed è unaproteina integrale di membrana[2][3].Si tratta di unrecettore accoppiato a proteine Ge lega specificatamente la famigliaCCdelle chemochine[2].

Iligandinaturali del recettore sonoRANTES,unfattore chemotatticoconosciuto anche come CCL5[4][5][6]eMIP(macrophage inflammatory protein) 1αe 1β,note anche rispettivamente comeCCL3eCCL4.Interagisce inoltre conCCL3L1[5][7].

Il gene èespressosoprattutto neilinfociti T,neimacrofagi,nellecellule dendritichee nellamicrogliae, sebbene il suo esatto ruolo nella funzione immunitaria normale non sia stato chiarito, si ritiene che abbia un ruolo nellarisposta infiammatoriaalle infezioni.

Ingresso di HIV nellinfocita CD4+ T-helper:
1) La proteina viralegp120legaCD4
2) La regione variabile digp120lega il corecettore, solitamente CCR5 o CXCR4
3) HIV entra nella cellula

Ruolo nell'infezione da HIV

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I corecettori cheHIVutilizza per il suo ingresso nelle cellule sono CCR5 e/oCXCR4;sebbene numerosi recettori che le chemochine possano agire da corecettori virali, è CCR5 quello più importante nella storia naturale dell'infezione. I suoi ligandi fisiologici sonoRANTES,MIP-1βeMIP-1α,i quali sono in grado di eliminare l'infezione da HIV-1in vitro.Nei soggetti infettati da HIV, i ceppi che utilizzano CCR5 per l'ingresso nella cellula sono quelli maggiormente isolati nelle fasi iniziali dell'infezione[8];ciò suggerisce che tali virus abbiano un vantaggio selettivo durante la trasmissione o la fase acuta della malattia. Inoltre, almeno metà dei pazienti infettati ospita solo virus R5-tropici durante l'intero corso dell'infezione.

Un nuovo gruppo di farmaci, gliantagonisti del recettore CCR5,è stato realizzato con lo scopo di interferire nell'interazione tra HIV e tale recettori; tra questi vi sonoPRO 140,Vicriviroc,AplaviroceMaraviroc.Uno dei problemi limitanti in questo approccio terapeutico è che, nonostante CCR5 sia il corecettore maggiormente coinvolto nell'infezione, questo non è l'unico. Tuttavia, valutando la resistenza virale a AD101, un antagonista molecolare di CCR5, si è osservato che i virus resistenti non cambiano corecettore bersaglio, bensì continuano a utilizzare CCR5, anche utilizzando domini alternativi di legame o legando il recettore con maggiore affinità.

La variante Δ32

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CCR5-Δ32,denominato ancheCCR5-D32oCCR5 delta 32,è unavariante allelicadi CCR5[9][10].

CCR5-Δ32 è unamutazionedeletivache ha un impatto specifico sulle funzioni dei linfociti T[11].La presenza di almeno una copia di tale gene mutato (eterozigosi) è stata rilevata in circa il 4-16% degli individui di discendenza europea, la presenza di entrambe le copie del gene mutato (omozigosi), in circa il 0,16-2,5% degli individui di discendenza europea[12].Si era speculato che tale allele potesse aver favorito laselezione naturaledurante laPeste neranei paesi dell'Europa settentrionale, ma studi più recenti hanno escluso questa possibilità, rivelando l'assenza di un ruolo protettivo in tale contesto[13].Si ritiene che questa mutazione possa aver premesso una protezione dalvaiolodurante leepidemiein Europa[13],soprattutto nelle maggiori città commerciali e in luoghi isolati comeIslandaeAzzorre[14],e che tale situazione abbia favorito un aumento dellaprevalenzadella mutazione[9].

Si pensa che inAntica Grecia,in aree come quella diCorinto,lo sviluppo dellaprostituzioneabbia portato alla diffusione di un'infezione simile a quella da HIV, con unquadro clinicosimil-influenzale e una successivaimmunodepressione.Allora nulla si sapeva sulla diffusione di questa malattia, ma si ritiene che anche laPeste di Atenee successive epidemie avutesi neiBalcanipossano essere state favorite da mutazioni genetiche[15].La mutazione CCR5-Δ32, tuttavia, è stata rilevata anche in campioni di sangue dell'età del bronzo,a tassi comparabili con quelli della popolazione europea moderna[16].

Questa mutazione ha un effetto negativo sulla funzione dei linfociti T, ma sembra svolgere un ruolo protettivo nei confronti delVariola viruse diHIV.LaYersinia pestis,agente eziologico dellapeste bubbonica,è stata dimostrata in laboratorio non associabile a CCR5. I soggetti con la mutazione Δ32 sono sani, e ciò suggerisce che il gene CCR5 sia piuttosto superfluo; tuttavia CCR5 pare svolgere un ruolo protettivo nei confronti delvirus del Nilo occidentalee gli studi clinici hanno dimostrato che i soggetti Δ32 hanno un rischio sproporzionatamente più alto di contrarre questa infezione[17],dimostrando che non tutte le funzioni di CCR5 possono essere compensate da altri recettori.

Nonostante la grandevariabilità geneticadi CCR5 nelle sue regioni codificanti, la delezione di 32pbporta a un recettore non funzionante, che previene l'ingresso nella cellula dei ceppi virali HIV R5-tropici; la presenza di tale mutazione inomozigosifornisce una forte protezione nei confronti dell'infezione da HIV[18].Tale allele è stato trovato nel 5-14% degli europei, ma è raro presso gli africani e gli asiatici[19];la sua presenza fa diminuire il numero di proteine CCR5 presenti nellamembrana cellularedel linfocita T CD4+,con effetti sui tassi di progressione dell'infezione da HIV. Numerosi studi condotti su persone infettate da HIV hanno dimostrato che la presenza di una copia di CCR5-Δ32 ritarda l'insorgenza diAIDSper almeno due anni. È inoltre possibile che una persona con questa mutazione possa non venir infettata dai ceppi HIV R5-tropici[20].

Dal punto di vista terapeutico si è pensato di sfruttare questa condizione per la realizzazione dianticorpi monoclonaliche blocchino l'espressione genicadi CCR5, da utilizzare in soggetti infettati daHIV-1[21].In vitroè stato dimostrato che i linfociti T, modificati per non presentare CCR5 e mescolati con linfociti T normali, sono portati a prendere il sopravvento nellacoltura cellularequando HIV attacca e uccide le cellule normali[21].

Tale ipotesi fu valutatain vivoin un paziente con AIDS, Timothy Ray Brown, che sviluppò contestualmente unaleucemia mieloide acutae che fu trattato conchemioterapia;ricevette quindi untrapianto di cellule staminali ematopoieticheda un donatore con omozigosi per CCR5-Δ32. Dopo due anni dal trattamento il paziente risultò in salute, con un livello indosabile divirioninel sangue, nel cervello e nell'epitelio rettale[22][23].Prima del trapianto il paziente presentava anche bassi livelli di HIV XR4-tropici, che non usano CCR5 per l'ingresso nella cellula; tuttavia, successivamente al trapianto, anche questi ceppi virali divennero indosabili[23].Tale evento è spiegabile con l'osservazione che le cellule che esprimono la variante Δ32 risultano carenti, nella membrana cellulare, sia di CCR5, sia diCXCR4,conferendo una resistenza a un ampio numero di varianti di HIV[24].Nel 2010, dopo tre anni dal trattamento, il paziente risultò ancora resistente al virus e fu dichiarato guarito[25].

Nel 2009 è iniziato uno studio clinico su pazienti sieropositivi per valutare l'utilizzo di unaterapia genicache consiste nel trasporto della variante CCR5-Δ32 tramite unanucleasizinc fingernelle cellule prelevate dal paziente; la reinfusione di queste cellule potrebbe rivelarsi una potenziale opzione nel trattamento dell'HIV[26][27].

Note

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  1. ^Samson M, Libert F, Doranz BJ, Rucker J, Liesnard C, Farber CM, Saragosti S, Lapoumeroulie C, Cognaux J, Forceille C, Muyldermans G, Verhofstede C, Burtonboy G, Georges M, Imai T, Rana S, Yi Y, Smyth RJ, Collman RG, Doms RW, Vassart G, Parmentier M,Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene,inNature,vol. 382, n. 6593, agosto 1996, pp. 722–5,DOI:10.1038/382722a0,PMID8751444.
  2. ^abGenetics Home Reference(archiviato dall'url originaleil 24 settembre 2009).
  3. ^Samson M, Labbe O, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M,Molecular cloning and functional expression of a new human CC-chemokine receptor gene,inBiochemistry,vol. 35, n. 11, marzo 1996, pp. 3362–7,DOI:10.1021/bi952950g,PMID8639485.
  4. ^Slimani H, Charnaux N, Mbemba E, Saffar L, Vassy R, Vita C, Gattegno L,Interaction of RANTES with syndecan-1 and syndecan-4 expressed by human primary macrophages,inBiochim. Biophys. Acta,vol. 1617, 1–2, ottobre 2003, pp. 80–8,DOI:10.1016/j.bbamem.2003.09.006,PMID14637022.
  5. ^abStruyf S, Menten P, Lenaerts JP, Put W, D'Haese A, De Clercq E, Schols D, Proost P, Van Damme J,<2170::AID-IMMU2170>3.0.CO;2-DDiverging binding capacities of natural LD78beta isoforms of macrophage inflammatory protein-1alpha to the CC chemokine receptors 1, 3 and 5 affect their anti-HIV-1 activity and chemotactic potencies for neutrophils and eosinophils,inEur. J. Immunol.,vol. 31, n. 7, luglio 2001, pp. 2170–8,DOI:10.1002/1521-4141(200107)31:7<2170::AID-IMMU2170>3.0.CO;2-D,PMID11449371.
  6. ^Proudfoot AE, Fritchley S, Borlat F, Shaw JP, Vilbois F, Zwahlen C, Trkola A, Marchant D, Clapham PR, Wells TN,The BBXB motif of RANTES is the principal site for heparin binding and controls receptor selectivity,inJ. Biol. Chem.,vol. 276, n. 14, aprile 2001, pp. 10620–6,DOI:10.1074/jbc.M010867200,PMID11116158.
  7. ^Miyakawa T, Obaru K, Maeda K, Harada S, Mitsuya H,Identification of amino acid residues critical for LD78beta, a variant of human macrophage inflammatory protein-1alpha, binding to CCR5 and inhibition of R5 human immunodeficiency virus type 1 replication,inJ. Biol. Chem.,vol. 277, n. 7, febbraio 2002, pp. 4649–55,DOI:10.1074/jbc.M109198200,PMID11734558.
  8. ^Anderson J, Akkina R,Complete Knockdown of CCR5 by lentiviral vector-expressed siRNAs and protection of transgenic macrophages against HIV-1 infection,inGene Therapy,vol. 14, n. 14, 2007, pp. 1287–1297,DOI:10.1038/sj.gt.3302958,PMID17597795.
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  27. ^Nicholas Wade,Zinc Fingers Could Be Key to Reviving Gene Therapy,inThe New York Times,28 dicembre 2009.URL consultato il 30 dicembre 2009.

Bibliografia

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Voci correlate

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Collegamenti esterni

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  • UniProt,suUniProt.URL consultato il 20 agosto 2023.
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