Glicolisi

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Laglicolìsi[1]è un processometabolicoattraverso il quale, in condizioni dianaerobiosi non stretta,una molecola diglucosioviene scissa in due molecole dipiruvatoal fine di generare molecole a più alta energia, come 2 molecole diATPe 2 molecole diNADHper ogni molecola di glucosio utilizzata. Il termine deriva dalgreco antico,γλυκύς (glykýs), che significa «dolce», e λύσις (lýsis), che significa «scissione».[2]

La glicolisi o via diEmbden-Meyerhof-Parnasè il mezzo per ottenereenergiapiù sfruttato in natura, soprattutto grazie alla sua anaerobioticità, sebbene non sia il piùefficiente.[3]Probabilmente esso si sviluppò con i primiprocarioti[4][5]circa 3,5 miliardi di anni fa.[6][7]

In una prima fase del processo, composta da cinque passaggi, viene consumata energia (fase di consumo energetico) per ottenere dal glucosio molecole di un derivato del glucosio a più alta energia (gliceraldeide-3-fosfato), che verranno poi trasformate nella fase successiva, composta di altri cinque passaggi, in molecole nettamente meno energetiche dipiruvato,con produzione di energia superiore a quella consumata nella prima fase. Il processo nel suo insieme è quindi di tipocatabolico,cioè in cui molecole più complesse ed energetiche, vengono trasformate in altre più semplici e meno energetiche, con accumulo di energia.

Le reazioni che compongono la glicolisi, ciascunacatalizzatada uno specificoenzima,avvengono nelcitoplasmadellecellule;solo in alcuniprotozoi[8]come itripanosomi[9][10]eleishmanie[11]avvengono in un organulo apposito, chiamatoglicosoma.[12][13]

Con il termine 'glicolisi' ci si riferisce di solito allavia di Embden-Meyerhof-Parnas,dai nomi diGustav Embden,[14]Otto Meyerhof[15][16][17]eJakub Parnas,[18][19][20]i tre biochimici che maggiormente contribuirono a chiarirne il meccanismo, ma ci si può riferire anche allavia di Entner-Doudoroffe a varie vie metaboliche eterofermentative e omofermentative.

Scoperta della glicolisi

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Il processo glicolitico visto nel suo insieme

L'individuazione della via di degradazione deiglucidifu uno dei primi grandi temi affrontati nell'Ottocentodalla nascentebiochimica.[21][22][23]Si può dire che la disciplina si sia sviluppata di pari passo con la scoperta progressiva di dettagli sempre maggiori sullefermentazioni,di cui la glicolisi è parte integrante.

I primi studi su questi processi iniziarono nell'anno1860,quandoLouis Pasteur[24][25][26][27]individuò imicroorganismicome responsabili delle fermentazioni.[28]Nel1897HanseEduard Buchner[29][30][31]scoprirono per puro caso che le fermentazioni possono avvenire anche solo in presenza di semplici estratti cellulari[32],smentendo ildogmaipotizzato da Pasteur, secondo cui i processi metabolici fossero possibili solo all'interno di una strutturavivente,come una cellula.[28]

Nel1905Arthur Harden[33][34][35]eWilliam Young,[36][37]andando più nel dettaglio, individuarono le due frazioni subcellulari necessarie per lo svolgimento di una fermentazione: una frazionetermosensibilead altopeso molecolare(quella contenente glienzimi) ed una non termosensibile a basso peso molecolare (contenenteADP,ATP,NAD+e altricofattori).

Nei primi decenni delNovecentosi studiarono intensamente gli estratti cellulari dimuscolielieviti,responsabili delle fermentazionilatticaedalcolica,che si scoprì successivamente condividere la maggior parte degli enzimi e dei metaboliti. Le difficoltà maggiori in questi studi erano essenzialmente legate alla breveemivitadegli intermedi metabolici, che impediva di analizzare il processo in manierastabile.Ilpathway,in ogni caso, fu completamente caratterizzato nel1940,attraverso i contributi vari di Gustav Embden, Otto Meyerhof, Jakub Parnas,Carl Neuberg,[38][39][40]Otto Warburg[41][42][43],GertyeCarl Cori.[44][45][46]

Aspetti generali

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La reazione completa della glicolisi è la seguente:[47]

C6H12O6+ 2 NAD++ 2 ADP + 2 Pi→ 2 NADH + 2 C3H4O3+ 2 ATP + 2 H2O + 2 H+.

In tutti gli organismi, che non prevedono ulteriori degradazioni delpiruvato,il processo ha una resa energetica di due molecole diATPper ogni molecola di glucosio (Glc) o per qualsiasi altro zucchero esoso degradabile da questavia metabolica.[48]Ilcatabolismoglucidico degli organismi che svolgono comunemente lefermentazioni,come ilieviti,dunque, si ferma al piruvato (che solitamente viene convertito in altre forme senza che ciò comporti ulterioriguadagnienergetici).

Per gli organismi superiori, come ad esempio imammiferi,la glicolisi è invece solo ilprimo passaggiodella degradazione degli zuccheri.[49]Le due molecole diATPda essa ottenute sono solo una piccola parte del totale delle molecole diATPottenibili a partire da una molecola di glucosio, che possono arrivare fino a 30/32.[48]Le cellule in grado di svolgere i successivipathwayaerobici (come ilciclo di Krebs), dunque, sono in grado di processare il piruvato, ossidandolo fino ad ottenereanidride carbonicaedacqua(catena di trasporto degli elettroni).[50]Anche in questi organismi, in ogni caso, la glicolisi può diventare l'unicopathway (quando vi è carenza d'ossigeno) senza che il piruvato sia ulteriormente ossidato. Ciò può avvenire in caso di sforzo intenso (soprattutto nei tessuti energeticamente più esigenti, come imuscoli): in questo caso, il piruvato viene convertito adacido latticoper riconvertire il NADH a NAD+e bilanciarne le concentrazioni cellulari.[47]

La glicolisi può essere suddivisa in due fasi: la prima fase è dettafase di investimento,la seconda è lafase di rendimento.

Fase di investimento

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Nella fase di investimento, il glucosio vienefosforilatoa glucosio-6-fosfato ed infine scisso in due molecole di gliceraldeide-3-fosfato; ciò avviene attraverso l'utilizzo di due molecole diATP.I primi cinque passaggi della via metabolica, dunque, comportano un consumo netto di energia.[51]

Fase Substrato Enzima Classe dell'enzima Descrizione
1 Glucosio Glc Esochinasi HK Transferasi Questa fase utilizzaATPper fosforilare il glucosio. Questa reazione presenta unaΔGmolto bassa: per questo motivo, la reazione è irreversibile.
Necessaria è la presenza diMg2+il quale rende possibile la reazione sequestrando in un complesso le cariche negative dei fosfati dell'ATP.[52]
2 Glucosio-6-fosfato G6P Fosfoglucosio isomerasi PGI Isomerasi Il cambiamento di struttura è ottenuto attraverso unareazione redox,nella quale l'aldeideviene ridotta adalcoled ilcarbonioadiacente è ossidato a diventare unchetone.Sebbene la reazione non abbia una ΔG molto favorevole, è molto efficiente a causa delle basse concentrazioni di fruttosio-6-fosfato, metabolizzato molto velocemente nel passaggio seguente (questo fenomeno è comprensibile per lalegge di azione di massa).[53]
3 Fruttosio-6-fosfato F6P Fosfofruttochinasi PFK-1 Transferasi In questo passaggio c'è nuovamente dispendio di energia attraverso un'altra molecola diATP.Talespesapuò essere giustificata in due modi: il processo glicolitico da qui in poi è irreversibile e l'energia fornita al glucide lo destabilizza.[54]

La reazione è attivata da alti livelli di AMP e Pi (quindi richiesta energetica da parte della cellula) mentre è inibita da alte concentrazioni diATPe di citrato. Anche qui è importante la presenza di Mg2+.

4 Fruttosio 1,6-bisfosfato F1,6BP Aldolasi ALDO Liasi La molecola, destabilizzata dalla precedente reazione, è passibile di scissione da parte dell'aldolasi in due molecole glucidiche da tre atomi di carbonio: diidrossiacetone fosfato egliceraldeide 3-fosfato.[55]
5 Diidrossiacetone fosfato DHAP Trioso fosfato isomerasi TPI Isomerasi La trioso fosfato isomerasi converte rapidamente il DHAP in gliceraldeide 3-fosfato.[56]

Fase di rendimento

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Nella seconda fase, quella di rendimento, le due molecole di gliceraldeide-3-fosfato vengono trasformate in due molecole dipiruvatocon conseguente produzione di quattro molecole diATPe due diNADH(per riduzione del NAD+), le quali permettono di rigenerare anche ilpooldi molecole riducenti presenti nella cellula. Questa seconda fase, dunque, vede un recupero di energia, che porta l'interopathwayglicolitico ad un guadagno netto di energia.[57]

Fas Substrato Enzima Classe dell'enzima Descrizione
6 Gliceraldeide 3-fosfato GADP Gliceraldeide 3-fosfato deidrogenasi GAP Ossidoreduttasi Itriosisonoossidati(attraverso il prelievo di unidrogeno) e addizionati di unfosfatoinorganico. L'idrogeno viene utilizzato perridurredue molecole diNAD+,che diventano NADH + H+.[58][59][60]
7 1,3-bisfosfoglicerato 1,3BPG Fosfoglicerato chinasi PGK Transferasi La reazione media la conversione diADPadATP,attraverso il trasferimento enzimatico di un gruppo fosfato presente sul glucide. È un esempio difosforilazione a livello del substrato.[61][62][63]
8 3-fosfoglicerato 3PG Fosfoglicerato mutasi PGAM Isomerasi La reazione media lo spostamento del gruppo fosfato dalla posizione 3 alla posizione 2 per disporre lo stesso in posizione più favorevole.[64][65][66]
9 2-fosfoglicerato 2PG Enolasi ENO Liasi Una molecola di H2O viene rimossa dalla posizione 2 per concentrare ulteriore energia chimica in prossimità del gruppo fosfato.[67][68]
10 Fosfoenolpiruvato PEP Piruvato chinasi PK Transferasi Si tratta di un altro esempio di fosforilazione a livello del substrato, che converte una molecola diADPin una diATP,formandopiruvato(Pyr).[69][70][71]

Risultato netto della glicolisi

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La produzione finale del piruvato è necessaria per ilciclo di Krebs(detto anche ciclo degli acidi tricarbossilici o dell'Acido Citrico), dove vengono prodotti i coenzimi ridotti (NADridotto eFADridotto) che, riossidandosi nella catena respiratoria, produrranno molecole diATP.

Il guadagno complessivo della glicolisi risulta essere, pertanto, di due molecole diATPe due di NADH, come indica la già citata reazione complessiva:[47]

Glucosio + 2 NAD++ 2 ADP + 2 Pi→ 2 NADH + 2 piruvato + 2 ATP + 2 H2O + 2 H+

tale via metabolica si verifica incessantemente nel citosol, pertanto si richiede nel citosol continua disponibilità di glucosio, ADP, Pi e NAD; di glucosio c'è continua disponibilità (via GLUT o dalla glicogenolisi o dalla gluconeogenesi) così pure di ADP e Pi (da varie vie anaboliche) non c'è invece disponibilità di NAD che deve perciò essere rigenerato dall'ossidazione del NADH, che può avvenire grazie al metabolismo mitocondriale, GLICOLISI AEROBICA, o tramite la riduzione del piruvato a lattato, GLICOLISI ANAEROBICA.

Tappe della glicolisi

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Prima parte (Fase di investimento)

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La prima parte della glicolisi consiste anzitutto nella conversione delglucosioin glucosio-6-fosfato, tramite l'aggiunta di un gruppo fosfato al carbonio 6, per impedire alla molecola di uscire dalla cellula. A questo punto il Glucosio-6-fosfato viene trasformato infruttosio 1,6-bisfosfato:tale conversione genera di fatto unintrappolamentodella molecolaglucidicanellacellula(ilfosfatocarica infatti la molecola, impedendole di attraversare lamembrana cellulare).[47]Il fruttosio 1,6-bisfosfato, oltre ad essere una molecola carica, è anche facilmente scindibile in due molecole più piccole da tre atomi dicarbonio:queste due molecole saranno isubstratidella seconda fase della via metabolica. I passaggi enzimatici della prima fase sono di seguito riportati.

Reazione 1: esochinasi

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Lo stesso argomento in dettaglio:Esochinasi.
ΔG'°=-16,7 kJ/mole

Il glucosio intracellulare viene fosforilato per azione dell'enzima esochinasi e trasformato in glucosio-6-fosfato con consumo di una molecola diATP.[51]Questo passaggio è uno dei tre passaggi chiave dell'interopathway,dal momento che la molecola di glucosio fosforilato, oltre a non poter più uscire dalla membrana cellulare, si destabilizza, diventando più prona a proseguire la viacatabolica.

La esochinasi è un enzima la cui attività dipende dalla presenza diionimagnesio(cofattoremetallico). Uno ione magnesio bivalente è presente nelsito attivodell'enzima ed agisce formando un complesso ternarioesochinasi-ATP-Mg2+.Ma a differenza di altri enzimi specifici questo ha un'affinità anche per altri zuccheri, come ilmannosio(la suaKMè di circa 10−6).[72]

Il glucosio-6-fosfato intracellulare può avere differenti destini. Infatti, nel fegato e nei muscoli può prendere la via dellaglicogenosintesiper sintetizzareglicogeno,rispettivamente epatico e muscolare. Inoltre circa il 3% del glucosio intracellulare viene ossidato nellavia dei pentoso-fosfatiche è principalmente preposta alla sintesi delNADPH(NAD-fosfato-ridotto) ed alla sintesi del ribosio-5-fosfato. IlNADPHviene utilizzato dalla cellula per i propri processi biosintetici; il ribosio-5-fosfato viene utilizzato per la sintesi di tutti i nucleotidi.

Reazione 2: fosfoglucosio isomerasi

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Lo stesso argomento in dettaglio:Fosfoglucosio isomerasi.
ΔG'°=+1,7 kJ/mole

Il passaggio successivo della glicolisi consiste nella isomerizzazione del glucosio-6-fosfato afruttosio-6-fosfato.L'enzimafosfoglucosio isomerasi(ofosfoglucoisomerasi), anch'esso Mg-dipendente, catalizza questa reazione di conversione di un glucidealdosoin unchetoso.[51]

Tale reazione, in realtà, richiede più passaggi intermedi di quanti si possano immaginare: l'enzima è infatti in grado diaprirela struttura ciclica del glucosio (anello a sei atomi di carbonio), isomerizzare la molecola e richiuderla nella struttura ciclica del fruttosio (anello a cinque termini).

Reazione 3: fosfofruttochinasi

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Lo stesso argomento in dettaglio:6-fosfofruttochinasi.
ΔG'°=-14,2 kJ/mole

In seguito all'isomerizzazione, il fruttosio 6-fosfato viene sottoposto ad un'altra fosforilazione. L'enzimafosfofruttochinasi1catalizza tale reazione fino alla produzione difruttosio-1,6-bisfosfato[73],trasferendo un fosfato dall'ATPalla posizione 1 della molecola di fruttosio.[74]

Anche questa reazione, a causa dell'idrolisi diATP,non è reversibile. La fosfofruttochinasi è un enzimaallosterico,Mg2+dipendente.[72]Esso può essere inibito dall'ATP,[75]dalcitrato[75]e dal suo prodotto, il fruttosio-1,6-bisfosfato. Viene invece attivato dall'ADP,[75]dall'AMP[75]e dal fruttosio-2,6-bisfosfato.[76]Quest'ultima molecola viene ottenuta per fosforilazione del fruttosio-6-fosfato ad opera di un'altra fosfofruttochinasi, lafosfofruttochinasi 2.
Proprio a causa di questa finissima regolazione, anche la terza fase della glicolisi è uno dei tre passaggi chiave dell'intera via metabolica.

Reazione 4: aldolasi

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Lo stesso argomento in dettaglio:Aldolasi.
ΔG'°=+23,8 kJ/mole

Il fruttosio-1,6-bisfosfato prodotto dal precedente passaggio è, di fatto, la versioneattivatavera e propria del glucosio, quindi la glicolisi può avviare la degradazione vera e propria, producendo due triosi aventi un fosfato ciascuno.

La quarta reazione della glicolisi, catalizzata dall'enzima, Mg2+dipendente,[72]aldolasi,consiste dunque nella scissione delfruttosio-1,6-bisfosfatoindiidrossiacetone fosfatoegliceraldeide-3-fosfato.

Reazione 5: trioso fosfato isomerasi

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Lo stesso argomento in dettaglio:Trioso fosfato isomerasi.
ΔG'°=+7,5 kJ/mole

L'aldolasi ha scisso l'esoso in due triosi diversi: dal momento che seguire due vie metaboliche differenti per entrambe le molecole ottenute sarebbe energeticamente molto dispendioso, l'evoluzione delpathwayglicolitico ha selezionato un enzima in grado di rendere uniforme la successiva degradazione dei due triosi. Latrioso fosfato isomerasiè infatti l'enzima deputato a convertire ildiidrossiacetone fosfatoingliceraldeide-3-fosfato,il substrato unico del successivo passaggio.[74]

L'enzima è infatti in grado diprelevareun H+da un atomo di carbonio, spostandolo su un altro vicino: in questo modo il trioso passa dalla formachetonicaa quellaaldeidica.

Il ΔG° di reazione, in realtà, è spostato verso la formazione di diidrossiacetone fosfato ma, per la legge di azione di massa, l'equilibrio della reazione è spostato verso destra, dal momento che la concentrazione cellulare di gliceraldeide-3-fosfato è molto bassa (le percentuali risultanti sono 96% di DHAP, 4% di G3P). La gliceraldeide-3-fosfato, infatti, viene velocemente metabolizzata dal passaggio successivo della via metabolica.

Seconda parte (Fase di rendimento)

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Le fasi precedenti della glicolisi hanno prodotto due molecole digliceraldeide-3-fosfato,ma non hanno ancora ricavato alcun tipo di energia dal processo. Al contrario, fino ad ora sono statespesedue molecole diATP.Le reazioni della seconda fase permettono alla cellula di ricavare energia dalla degradazione della gliceraldeide-3-fosfato.

Reazione 6: gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi

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Lo stesso argomento in dettaglio:Gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi (fosforilante).
ΔG'°=+6,2 kJ/mole[77]

Lagliceraldeide-3-fosfatoviene convertita in1,3-bisfosfogliceratodallagliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi.

Tale reazione consiste nella somma di due processi: l'ossidazione dell'aldeideadacido carbossilicomediata dal coenzimaNAD+(che si riduce a NADH) e la fosforilazione, (cioè l'attacco di ungruppo fosfato) al gruppo carbossilico. La prima reazione è abbastanza favorita dal punto di vista termodinamico (ΔG° di circa -43 kJ/mole),[77]mentre la seconda è sfavorita, essendo il suo ΔG° di segno opposto.[77]Se queste due reazioni avvenissero in semplice sequenza, la seconda avrebbe unaenergia di attivazionetalmente alta da renderla di fatto impossibile. Queste due reazioni, in realtà, vengono accoppiate attraverso l'enzima gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi, che rende dunque la fosforilazione effettivamente possibile.

Il potenziale di ossidazione viene conservato sotto forma di potenziale riducente presente sul NADH, il quale cederà i suoi elettroni alla catena respiratoria per la produzione di molecole diATP.L'1,3-bifosfoglicerato è un composto ad altissima energia con un ΔG° di idrolisi di circa -49,3 kJ/mole.[78]

Reazione 7: fosfoglicerato chinasi

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Lo stesso argomento in dettaglio:Fosfoglicerato chinasi.
ΔG'°=-18,5 kJ/mole

La settima tappa della glicolisi consiste nell'inizio della vera e propria fase di recupero, che consiste nella produzione diATP.Attraverso l'enzima, Mg2+dipendente,[72]fosfoglicerato chinasi,infatti, l'1,3-bisfosfogliceratocede un gruppo fosfato ad unADP,che così viene ricaricato adATP.Questo genere di produzione diATPè definitafosforilazione a livello del substrato,dal momento che la molecola donatrice, l'1,3-bisfosfoglicerato, è un substrato ad alto potenziale di trasferimento di un gruppo fosfato.

Come avviene per laesochinasi,anche la fosforilazione diADPdeve avvenire lontano dall'ambiente acquoso. Per questo motivo la fosfoglicerato chinasi è dotata di unatascain grado di riparare i substrati dall'ambiente esterno.

Reazione 8: fosfoglicerato mutasi

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Lo stesso argomento in dettaglio:Fosfoglicerato mutasi.
ΔG'°=+4,4 kJ/mole

Le ultime tre reazioni della glicolisi consistono nella conversione del3-fosfogliceratoinpiruvato,attraverso una concomitante conversione di un'altra molecola diADPinATP.

La prima reazione è unriarrangiamento.La posizione del gruppo fosfato viene cambiata dalcarbonioin posizione 3 a quello in posizione 2, attraverso la catalisi dellafosfoglicerato mutasi[79](come le altre mutasi, si tratta di un enzima coinvolto nel riarrangiamento interno delle molecole). La reazione, tuttavia, non consiste in un semplice spostamento.

L'enzima, infatti, lavora innanzitutto come unafosfatasi,rimuovendo il fosfato in posizione 3 da una molecola di2,3-bisfosfogliceratoe generando il prodotto2-fosfoglicerato.Tale fosfato rimane legato ad un residuo diistidinadell'enzima e viene successivamente attaccato alla molecola di3-fosfoglicerato(il substrato della reazione), che così rigenera il 2,3-bisfosfoglicerato.[79]L'enzima, dunque, necessita di una quantità di 2,3-bisfosfoglicerato perché il residuo di istidina, indispensabile per la reazione, sia sempre fosforilato.[79]

L'enzima coinvolto è anch'esso magnesio-dipendente.[79]

Reazione 9: enolasi

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Lo stesso argomento in dettaglio:Enolasi.
ΔG'°=+1,8 kJ/mole

La penultima reazione è essenzialmente una disidratazione del2-fosfogliceratoche porta alla formazione difosfoenolpiruvato,un composto ad alta energia, edacqua.Questa disidratazione, catalizzata dall'enzimaenolasi,[80]innalza notevolmente il potenziale di trasferimento del gruppo fosfato. Se il ΔG°´ di idrolisi di un fosfato legato ad unalcolè infatti di circa - 13 kJ mol−1,quello del fosfoenolpiruvato raggiunge i - 62 kJ mol−1.[81]Tale valore è dovuto alla forte instabilità della forma enolica della molecola, che cessa solo quando essa raggiunge una più stabile forma chetonica (ovvero ilpiruvato).

L'enolasi è unaliasi[82]la cui attività è stimolata dapotassioe/o damagnesio[83][84]

Reazione 10: piruvato chinasi

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Lo stesso argomento in dettaglio:Piruvato chinasi.
ΔG'°=-31,4 kJ/mole

Nell'ultima tappa ilfosfoenolpiruvato,ad opera dellapiruvato chinasi,Mg2+dipendente,[72]viene anzitutto idrolizzato in enolpiruvato. Il gruppo fosfato viene ceduto ad unADPper formareATP.L'energia necessaria alla produzione di ATP proviene dalla conversione dell'enolpiruvato in piruvato, reazione fortemente esoergonica. La forma enolica del piruvato possiede infatti un potenziale energetico alto ma è molto instabile, quindi tramite unatautomeria cheto-enolica,con la dislocazione degli elettroni dall'atomo di ossigeno all'atomo di carbonio, viene trasformato in piruvato.

La piruvato chinasi è un enzima fortemente regolato: esso viene infatti inibito da acidi grassi, citrato eATP,ovvero i suoi prodotti (feedback).[85]Un tale controlloa vallegarantisce che l'ATP venga prodotto solo in caso di effettivo bisogno. Esiste anche una regolazionea monteattuata dal fruttosio 1-6 bisfosfato, il quale annulla l'inibizione (regolazione feed-forward).[85]

Il piruvato è il prodotto finale della glicolisi e, a seconda degli organismi e delle condizioni fisiologiche, può andare incontro a diversi destini, tra cui la sua trasformazione inacetil-CoAtramite ladecarbossilazione ossidativa.

Ingresso nelpathwaydi esosi alternativi al glucosio

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Sebbene il glucosio sia ilmonosaccaridepiù utilizzato dalla glicolisi, anche altrizuccheripossono essere utilizzati dalla via metabolica. Si considerino, ad esempio, gli ingressi nella via glicolitica di altri dueglucidimolto abbondanti negli alimenti: ilfruttosioed ilgalattosio.

Ingresso del fruttosio

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La maggior parte del fruttosio ingerito con la dieta[86]è metabolizzato a livelloepatico,attraverso il cosiddettopathway del fruttosio-1-fosfato.L'enzimafruttochinasi,infatti,fosforilail fruttosio, producendo una molecola difruttosio-1-fosfato.[87]Tale molecola è successivamente convertita in una didiidrossiacetone fosfato,un intermedio della glicolisi, ed una digliceraldeide,attraverso una specificaaldolasi(lafruttosio-1-fosfato aldolasi). La gliceraldeide viene ulteriormente fosforilata da unachinasi(latrioso chinasi) a diventaregliceraldeide-3-fosfato[87],che può entrare nelpathwayglicolitico assieme al diidrossiacetone fosfato.

Un'altra via per l'ingresso del fruttosio può essere la suafosforilazioneafruttosio-6-fosfatoattraverso l'enzimaesochinasi.[87]In ogni caso, l'affinità del glucosio per l'enzima è 20 volte maggiore del fruttosio. Nel fegato viene prodotta una ridottissima quantità di fruttosio-6-fosfato,[87]perché il glucosio che vi si trova è molto più abbondante del fruttosio. Allo stesso modo, il glucosio viene immediatamenteintrappolatoanche nei muscoli, sempre attraverso laesochinasi.Per questi motivi, tessuti meno metabolicamente attivi come iltessuto adipososi trovano a metabolizzare maggiormente ilfruttosio,l'esosoa cui sono maggiormente esposti. La formazione di fruttosio-6-fosfato, non più inibito competitivamente dal glucosio, è così maggiormente favorita in questi tessuti.[87]

Ingresso del galattosio

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Non esistonopathwayin grado di metabolizzare ilgalattosio,così la strategia cellulare per la sua degradazione consiste nella sua conversione a glucosio. La molecola viene più precisamente convertita inglucosio-6-fosfato,attraverso i quattro passaggi del cosiddettopathway di interconversione glucosio-galattosio.

  • Nella prima reazione il galattosio viene convertito dall'enzimagalattochinasiin galattosio-1-fosfato.[88]
  • Il galattosio-1-fosfato viene legato ad una molecola diuridina,a partire da una molecola diUDP-glucosio (UDP-glucose), un intermedio della sintesi delglicogeno.I prodotti di questa reazione sono il glucosio-1-fosfato ed una molecola di UDP-galattosio. Tale reazione è catalizzata dalla galattosio-1-fosfato uridil transferasi.[88]
  • Lo scheletro dell'UDP-galattosio è dunqueepimerizzatoa UDP-glucosio. La configurazione dell'ossidrilein posizione 4 viene invertita dall'enzima UDP-galattosio 4-epimerasi[88](noto anche come galattowaldenasi o semplicemente waldenasi, dal nome del chimico Paul Walden).
  • Infine, il glucosio-1-fosfato prodotto dal galattosio è isomerizzato a glucosio-6-fosfato dalla fosfoglucomutasi, altro enzima utilizzato nella sintesi del glicogeno.

Occorre notare che non viene consumata alcuna molecola di UDP-glucosio nella conversione del galattosio a glucosio: essa viene semplicemente rigenerata a partire dall'UDP-galattosio attraverso la epimerasi.

Controllo della velocità di flusso

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La velocità di flusso nelpathwayglicolitico è in grado di adattarsi molto bene in risposta a stimoli provenienti dall'interno e dall'esterno della cellula. Essa è regolata per massimizzare la presenza di due metaboliti principali: l'ATPed i mattoni fondamentali per le reazioni di biosintesi, come gliamminoacidi.Nella glicolisi, solo le reazioni catalizzate daesochinasi,fosfofruttochinasiepiruvato chinasisono effettivamente irreversibili. Nelle comuni vie metaboliche, enzimi di questo tipo sono solitamente potenziali siti di controllo: in effetti, nella glicolisi il controllo del flusso è del tutto legato alla regolazione dell'attività di questi tre enzimi.

Esistono diversi modi per regolare l'attività di un enzima. Un meccanismo immediato di controllo è quello che avviene attraversoregolazione allostericao attraverso modificazionicovalenti(come unafosforilazione). Una forma più lenta di controllo coinvolge invece direttamente l'espressione genicadei singoli enzimi delpathway.

Controllo dell'esochinasi

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Laesochinasiè inibita da elevate concentrazioni diglucosio-6-fosfato,il prodotto da essa generato in seguito allafosforilazionedelglucosio.Tale inibizione è necessaria per prevenire l'accumulo di questo metabolita nella cellula nei casi in cui la velocità di flusso complessiva delpathwayè bassa. Il glucosio entrato nella cellula, infatti, fintantoché non viene processato dalla esochinasi, è libero di diffondere nuovamente verso il circolo sanguigno (rendendosi disponibile eventualmente ad altri distretti dell'organismo), a differenza di quanto avviene per il glucosio-6-fosfato, carico e dunque impossibilitato a passare la membrana. Un suo eccessivo accumulo, inoltre, causerebbe un elevato rigonfiamento della cellula perosmosi.

Nelle cellule epatiche, il glucosio-6-fosfato in eccesso viene accumulato comeglicogeno.In queste cellule, come già detto, non è presente la comune esochinasi, ma laglucochinasi.[89]Essa non viene inibita dal G6P, dunque può continuare a produrlo liberamente, dal momento che l'eccesso viene indirizzato a diventare glicogeno. Questo meccanismo è fondamentale nei casi in cui laglicemiaè alta[90](ad esempio al termine di un pasto), ma anche quando la glicemia è molto bassa (a digiuno), dal momento che il glicogeno può essere nuovamente convertito a glucosio-6-fosfato entrando nella via glicolitica oppure tornando a glucosio (attraverso l'enzima glucosio-6-fosfatasi), che viene re-immesso nel circolo sanguigno.

Controllo della fosfofruttochinasi

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Lafosfofruttochinasi[91]è probabilmente il più importante sito di controllo delpathway,dal momento che si trova immediatamente a valle del punto di ingresso nella via metabolica degliesosialternativi al glucosio (comefruttosioegalattosio).[92][93]

Alti livelli diATP[75]inibiscono la fosfofruttochinasi, riducendone l'affinità per ilfruttosio-6-fosfato.Questo effetto viene raggiunto attraverso il legame dell'ATPa specifiche regioni diregolazione allosterica(distinte dai siti catalitici). L'AMPha invece l'effetto opposto, attivando l'enzima.[75]Per questo motivo, l'attività della fosfofruttochinasi è saldamente legata al bilancio cellulare diATP/AMP,[76]che può essere a buon ragione inteso come lariserva corrente di energia cellulare,a cui le vie energetiche come la glicolisi sono tenute ad adattarsi.

Dal momento che la glicolisi è anche una fonte di scheletri carboniosi per la biosintesi, un controllo afeedback negativodella glicolisi viene anche da molecole come ilcitrato:questa molecola, infatti, è in grado di aumentare l'effetto inibitorio esercitato dall'ATPsull'enzima.[75]Il citrato, infatti, è un intermedio precoce delciclo di Krebs:un alto livello di citrato, dunque, implica un'alta quantità cellulare di precursori biosintetici.

Anche i bassi livelli dipHinibiscono l'attività della fosfofruttochinasi, prevenendo così una eccessiva produzione diacido lattico,in grado di generare un crollo ulteriore del pH, condizione molto grave per l'organismo.

Il fruttosio 2,6-bisfosfato è infine un potente attivatore della fosfofruttochinasi (in particolare della fosfofruttochinasi-1).[76]Tale molecola viene prodotta dallafosforilazionedelfruttosio-6-fosfatoda parte della fosfofruttochinasi-2. Questo secondo enzima è inattivo qualora i livelli dicAMPsiano alti, correlando così la via glicolitica al sistemaormonale.[76]Sia ilglucagoneche l'adrenalina,infatti, generano alti livelli di cAMP e bassi di fruttosio 2,6-bisfosfato: ciò conduce nel fegato ad una elevatagluconeogenesi,in grado di rendere disponibile per l'organismo grandi quantità di glucosio.[94]

Controllo della piruvato chinasi

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Lo stesso argomento in dettaglio:GlucagoneeInsulina.

Lapiruvato chinasiè l'enzima che catalizza la terza reazione irreversibile della via metabolica, che produceATPepiruvato,l'intermedio metabolico centrale per una successiva ossidazione o per numerosipathwayanabolici.Esistono tre isoforme dell'enzima neimammiferi:iltipo Lè predominante nelfegato,iltipo Mnelmuscoloe nelcervelloe iltipo Anegli altri tessuti.[48]

Tutte le forme appena descritte, legano ilfosfoenolpiruvatocooperativamente.Ilfruttosio-1,6-bisfosfato,il prodotto della precedente reazione irreversibile, è in grado di attivare questi isoenzimi. L'ATPinvece, come avviene anche per lafosfofruttochinasi,inibisceallostericamenteentrambe le isoforme, riducendo la velocità della glicolisi.[95]Anche l'alanina,prodotta in un solo passaggio a partire dal piruvato, inibisce allostericamente entrambe le isoforme (segnalando in questo caso l'abbondanza di amminoacidi per lasintesi proteica).

La regolazione delle due isoforme differisce invece a livello della loro suscettibilità alle modificazionicovalenti.[96]Le proprietà catalitiche deltipo Lpossono essere modulate anche da unafosforilazionereversibile. Se c'è una bassaglicemia,infatti, ilglucagone,iglucocorticoidie lecatecolaminesono in grado di innalzare i livelli cellulari dicAMP,inducendo la fosforilazione della piruvato chinasi.[97]Questa fosforilazione, così come il controllo della fosfofruttochinasi legato al fruttosio-2,6-bisfosfato impedisce al fegato di consumare inutilmente glucosio, soprattutto se è necessario nei muscoli o nel cervello (nei quali infatti non si verifica alcuna inibizione della piruvato chinasi in caso di bassa glicemia).[98]

Aumento della glicolisi nei tumori

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In condizionianaerobiche,la glicolisi è l'unico meccanismo in grado di fornire rapidamenteATP(attraverso lefermentazionitipiche dei batteri e dei lieviti anaerobici). In ogni caso, nell'uomo la glicolisi è accoppiata alla respirazione aerobica. In presenza di ossigeno, ilmitocondriointernalizza ilpiruvato,ossidandolo ulteriormente ad ottenere CO2eacqua.Per questo motivo, l'attività glicolitica neimammiferiè minore di quella dei microrganismi anaerobici: il numero di molecole diATPche possono essere ottenute dalla ossidazione completa del piruvato, infatti, è 18-19 volte maggiore di quello proveniente dalla sola glicolisi.[48]

Le celluletumoralipossono presentare livelli di attività glicolitica[99]fino a 200 volte superiori a quelli dei tessuti sani, anche in presenza di grandi concentrazioni di ossigeno. Ciò può essere spiegato attraverso un elevato consumo locale di ossigeno, che ne genera concretamente una carenza nelle cellule tumorali,[100]con conseguente innalzamento dei livelli di glicolisi. Questo fenomeno è stato descritto per la prima volta nel1930daOtto Warburg[101]ed è quindi per questo motivo che è chiamatoeffetto Warburg.L'interruttore glicolitico dell'effetto Warburg osservato nei tessuti maligni è attivato dal danno ossidativo mitocondriale e/o dall'attivazione di fattori di trascrizione redox-sensibili, che si traduce in un aumento della resistenza delle cellule agli ossidanti.[102]

In ogni caso, ciò è stato spiegato anche dalla presenza in quantità maggiori di una particolare forma diesochinasilegata ai mitocondri, che genera un aumento dell'attività glicolitica senza che l'ossigeno sia necessariamente consumato[103];l'esochinasi e più in generale l'effetto Warburg potrebbe diventare un target per un'efficace terapia dei tumori.[104][105][106][107][108]

Recentemente è stato visto che nei soggetti diabetici v'è un aumento dell'incidenza dei tumori per un incremento della produzione di chetoni, che insieme al lattato si comportano da combustibile per le cellule tumorali e le metastasi per uneffetto Warbur inverso.[109]

Il vantaggio biologico che le cellule tumorali acquisiscono con questo tipo di metabolismo non è del tutto chiaro, ma sembra che l'effetto Warburgserva in realtà tutte le cellule proliferanti come adattamento per agevolare la diffusione e l'incorporazione di sostanze nutritive nella biomassa (ad esempio, i nucleotidi, aminoacidi elipidi) necessari per produrre una nuova cellula.[110]

Questo effetto ha delle conseguenze molto rilevanti in alcune applicazioni biomediche. L'elevata glicolisi delle cellule tumorali, infatti, può essere utilizzato come fattore diagnostico di un tumore, come fattore per la valutazione di efficacia del trattamento, nonché per una esatta localizzazione della massa tumorale attraverso tecniche diimaging[111]mediate da un radiotracciante perPET[112][113]come ilfluorodesossiglucosio[114](un substrato modificato dellaesochinasi).

Malattie metaboliche

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Nell'aciduria combinata malonica e metilmalonica(CMAMMA) dovuta alla carenza diACSF3,la glicolisi è ridotta del -50%, che ha la sua causa nella ridottalipolilazionedegli enzimi mitocondriali, tra cui ilcomplesso della piruvato deidrogenasie ilcomplesso della alfa-chetoglutarato deidrogenasi.[115]

Note

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Bibliografia

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Voci correlate

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Altri progetti

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Collegamenti esterni

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