Immunosoppressore

Gliimmunosoppressorisonomolecoleche inibiscono larisposta immunitaria.Vengono usate inmedicinaper la terapia dellemalattie autoimmunie per prevenire ilrigettoin seguito a untrapianto. Esistono diversi tipi difarmaciimmunosoppressori e si possono dividere nelle seguenti categorie:

• inibitori selettivi della produzione e della funzione delle citochine
• antimetabolitiecitostatici
• anticorpi
• glucocorticoidi
• farmaci che agiscono sulleimmunofilline
• altri farmaci, come oppioidi edinterferone

Tipologie

Inibitori del network citochinico

Gli inibitori del network citochinico sono sostanze di scoperta relativamente recente. Si tratta per lo più di composti chimici in grado di sopprimere l'espressione di citochine trofiche per subpopolazioni di linfociti coinvolte nella risposta auto-immunitaria. Il loro bersaglio principale è la trasduzione citoplasmatica del segnale che fa capo a diverse proteine chinasi. Gliinibitori delle chinasi Janus(JAKs) e di alcunetirosine chinasine sono un esempio.

Un'altra molecola che agisce con meccanismo differente è laciclosporina.Il suo bersaglio molecolare è una piccola proteina citoplasmatica chiamataciclofilina-A o FKBP12.A seguito dell'interazione molecolare il complesso interferisce con la trasduzione del segnale dei linfociti T che implica l'azione degli ioni Ca2+, della calmodulina, ed in particolare l'intervento di una proteinafosfatasichiamatacalcineurinache regola delle risposte trascrizionali per le citochine.

Antimetaboliti

L'azatioprina(derivato della 6-mercaptopurina) è stato il primo immunosoppressore antimetabolita usato nella prevenzione del rigetto dei trapianti. Impedisce lasintesi del DNAprevenendo l'utilizzazione dei nucleotidi adenilici ATP e deossi-ATP. Come tutti gli antimetaboliti impiegati nella terapia dei tumori, dunque, possiede numerosi effetti collaterali specie a carico del sangue, del fegato e dell'apparato digerente.

Dopo fu introdotto ilmetotrexate,analogo dell'acido folico che impedisce la sinteside novodelle purine e quindi del DNA. È tutt'oggi usato a basso dosaggio nella psoriasi e nell'artrite reumatoide in associazione con gli anticorpi monoclonali.

Un altro antimetabolita attualmente usato è l'acido micofenolicoo meglio dei suoi derivati perfezionati (micofenolato mofetil). Sono antagonisti dell'enzima inosina monofosfatodeidrogenasi(IMPDH), utile nella sintesi e nel recupero dei nucleotidi guanilici (GMP, GDP e GTP). Sembra dotato di maggiore selettività rispetto ai precedenti.

Anticorpi

Glianticorpisono stati anch'essi tra le prime armi fronte nella lotta all'immunosoppressione. Non è nuova la terapia ad alte dosi diimmunoglobulinedi tipo G (IgG) nella cura di linfomi prima dell'avvento della chemioterapia antineoplastica. L'effetto delle IgG ad alto dosaggio sarebbe quello di "intasare" il sistema immunitario con anticorpi, ingannando le cellule B (le produttrici delle Ig) nel mimare una risposta anticorpale più che soddisfacente.

È da qualche decennio, però, che è sorta una nuova classe di anticorpi con bersaglio putativo completamente diverso. Sono glianticorpi monoclonalidiretti contro i recettori dellecitochine,soprattutto, delleinterleuchine(IL-1 e -2) e del fattore di necrosi tumorale (TNF-alfa). Sono noti con nomi qualicetuximab,infliximab,trastuzumab,ustekinumabedadalimumab.Il suffisso finale -mab sta per Monoclonal Anti-Body o anticorpo monoclonale). Sono già correntemente impiegati nella cura dell'artrite reumatoide,dellaspondilite anchilosante,dellapsoriasie dellamalattia di Crohnresistenti alle usuali terapie. Esistono studi clinici pubblicati che ne dimostrano la superiore efficacia rispetto agli immunosoppressori convenzionali (vedere referenze bibliografiche).

Corticosteroidi

I corticosteroidi sono stati una classe cardine nel fronte contro la lotta al rigetto d'organo. Classici steroidi impiegati sono ilcortisolo,ilprednisoneed il metil-prednisolone. Sono stati "presi in prestito" dalla chemioterapia delle leucemie e dei linfomi, sono dotati di pesanti effetti collaterali (diabete mellito di tipo 2,osteoporosi,ipertensione,disfunzione erettile,depressione,ansiaetc) quando usati in cronico.

Ecco perché gli immunosoppressori non vengono mai somministrati come mono-farmaco. È preferibile somministrare due farmaci a basso dosaggio che una dose alta di un solo farmaco; con la prima scelta la probabilità di sviluppare effetti collaterali acuti si riduce sensibilmente e la comparsa di quelli cronici viene ritardata.

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