Janus chinasi
Janus chinasi(JAK) è una famiglia ditirosinachinasi non-recettore che trasducono segnali mediati dacitochineattraverso la via metabolica JAK-STAT.
Storia
[modifica|modifica wikitesto]Questa famiglia di chinasi è stata chiamata "just another kinase - JAK" 1 & 2 ( "semplicemente un'altra chinasi" in inglese, dato che le JAKs sono solo alcune fra un grande numero di chinasi scoperte in un esperimento basato sullaPCR). Successivamente hanno ricevuto la denominazione "Janus chinasi", in riferimento al dio romanoGiano,dio degli inizi, che aveva due facce.
Descrizione
[modifica|modifica wikitesto]Contrariamente ai recettori della tirosina chinasi, i recettori delle citochine non hanno una propria attività enzimatica e quindi richiedono le chinasi JAK1 e JAK2 per attivare le cascate di segnali intracellulari. Quando una molecola di segnalazione è ancorata al recettore, i JAK vengono attivati e quindi sifosforilanoa vicenda.
Famiglie
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Si contano 4 membri di tirosina chinasi non recettoriali (JAK1, JAK2, JAK3 E TYK2), con una generica distribuzione tissutale uniforme, eccetto per la JAK3 la cui espressione è ristretta a livello emopoietico.
- Janus chinasi 1(JAK1)
- Janus chinasi 2(JAK2)
- Janus chinasi 3(JAK3)
- Tirosina chinase 2(TYK2)
La modalità della loro attivazione è stata oggetto di intenso studio negli ultimi 10 anni, con particolare riguardo alla JAK2. La sua attivazione occorre dopo dimerizzazione indotta dal legame della citochina col suo recettore e la conseguentetrans-fosforilazionedelle subunità su residui specifici (tirosina 1007 e tirosina 1008). Dopo questa fosforilazione, senza la quale JAK2 ha attività basale pressoché nulla, la chinasi aumenta l'affinità dei suoi substrati di almeno 4-5-volte.
Vie di attivazione
[modifica|modifica wikitesto]- Canonica
La via canonica è attivata da citochine, dopo questa fosforilazione, senza la quale jak2 ha attività basale pressoché nulla, la chinasi aumenta l'affinità dei suoi substrati di almeno 4-5-volte.
- Non Canonica
La via chiamatanon-canonicaè regolata da stimoli diversi da quelli citochinici, come:
- dairecettoridi membrana con domini a 7 eliche (7tm);
- attraverso delletirosina chinasinon recettoriali indotte dallo stress ossidativo;
- dall'ipertonicità cellulare.
Esempi di ormoni che attivano le JAKs attraverso i recettori 7TM sono l'angiotensina II,labradichinina,leendorfinee lacolecistochinina.Le tirosina chinasi che possono attivare le JAKs dopo stress ossidativo sono c-Src, c-Fyn e c-Lyn; il fenomeno è stato registrato soprattutto a carico del tessuto linfatico. Infine, nel diabete l'ipertonicità cellulare e/o tissutale causata dal glucosio può attivare le JAKs anche questa volta con meccanismo ossidativo, generato dal blocco di certe proteinafosfatasispecifiche per le JAKs, come la SHP-1.
Trasduttore di segnale e attivatore di trascrizione
[modifica|modifica wikitesto]Il compito finale delle JAKs è quello di fosforilarefattori di trascrizionechiamatiSTATs (Signal Transducers of Activated Transcription),che dal citosol migrano nel nucleo cellulare. Lì, una volta interagiti con sequenze specifiche di DNA, danno il via all'espressione di batterie di geni specifici, che a loro volta daranno origine a delle risposte biologiche dipendentemente dal contesto cellulare o tissutale.
Inibitori delle JAK
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Tra gli inibitori delle janus kinasi si stanno sperimentando diversi farmaci:[1] diversi sono stati approvati da alcune autorità regolatorie, altri sono corso di sperimentazione ed altri ancora sono studiati in indicazionioff-label.
Note
[modifica|modifica wikitesto]- ^A. Kontzias, A. Kotlyar; A. Laurence; P. Changelian; JJ. O'Shea,Jakinibs: a new class of kinase inhibitors in cancer and autoimmune disease.,inCurr Opin Pharmacol,vol. 12, n. 4, agosto 2012, pp. 464-70,DOI:10.1016/j.coph.2012.06.008,PMID22819198.
