Neuropeptide

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Neuropeptide Y

Ineuropeptidisono messaggeri chimici costituiti da piccole catene diamminoacidiche vengono sintetizzate e rilasciate daineuroni.I neuropeptidi in genere si legano airecettori accoppiati a proteine G(GPCR) per modulare l'attività neurale e altri tessuti come l'intestino,imuscolie ilcuore.

Esistono oltre 100 neuropeptidi conosciuti, che rappresentano la classe più ampia e diversificata dimolecoledi segnalazione nelsistema nervoso.I neuropeptidi sono sintetizzati da grandiproteineprecorritrici che vengono scisse e trasformate in modo post-traduzionale, quindi confezionate in vescicole centrali dense. I neuropeptidi sono spesso rilasciati insieme ad altri neuropeptidi eneurotrasmettitoriin un singoloneurone,producendo una moltitudine di effetti. Una volta rilasciati, i neuropeptidi possono diffondersi ampiamente per influenzare un'ampia gamma di bersagli.

Sintesi

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I neuropeptidi sono sintetizzati da grandi proteine precorritrici inattive chiamate prepropeptidi.[1]I prepropeptidi contengono sequenze di una famiglia dipeptididistinti e spesso contengono copie ripetute degli stessi peptidi, a seconda dell'organismo.[2]Oltre alle sequenze peptidiche precorritrici, i prepropeptidi contengono anche un segnale peptide, peptidi spaziatori e siti di scissione.[3]La sequenza segnale peptidica guida la proteina alla via secretoria, a partire dalreticolo endoplasmatico.La sequenza segnale peptidica viene rimossa nel reticolo endoplasmatico, producendo un propeptide che viaggia verso l'apparato del Golgidove viene scisso proteoliticamente e trasformato in più peptidi. I peptidi sono confezionati in dense vescicole centrali, dove possono verificarsi ulteriori scissioni ed elaborazioni, come l'ammidazione C-terminale. Le vescicole del nucleo denso vengono trasportate attraverso il neurone e possono rilasciare peptidi nella fessura sinaptica, nel corpo cellulare e lungo l'assone.[1][4][5][6]

Meccanismo

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I neuropeptidi vengono rilasciati dalle vescicole del nucleo denso dopo ladepolarizzazionedellacellula.Alcune prove mostrano che i neuropeptidi vengono rilasciati dopo lo sparo o esplosione ad alta frequenza, distinguendo la vescicola del nucleo denso dal rilascio della vescicola sinaptica.[4]I neuropeptidi utilizzano la trasmissione del volume e non vengonoricaptatirapidamente, consentendo la diffusione su vaste aree (da nm a mm) per raggiungere gli obiettivi. Quasi tutti i neuropeptidi si legano ai GPCR, inducendo cascate di secondi messaggeri a modulare l'attività neurale su scale temporali lunghe.[1][4][5]

L'espressione dei neuropeptidi nel sistema nervoso è diversa. I neuropeptidi sono spesso rilasciati insieme ad altri neuropeptidi e neurotrasmettitori, producendo una varietà di effetti a seconda della combinazione di rilascio.[5][7]Ad esempio, ilpeptide intestinale vasoattivoviene tipicamente rilasciato insieme all'acetilcolina.[8]Anche il rilascio di neuropeptidi può essere specifico. Nelle larve diDrosophila,ad esempio, l'ormonedi eclosione è espresso in due soli neuroni.[6]

Scoperta

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Il primo neuropeptide, lasostanza P,fu scoperto daUlf von EulereJohn Gaddumnel 1931.[4][9]All'inizio del 1900, i messaggeri chimici venivano estratti grossolanamente da cervelli e tessuti di animali interi e studiati per i loro effetti fisiologici. Nel tentativo di isolare e studiare l'acetilcolina,von Euler e Gaddum ricavarono un estratto in polvere grezza dall'interocervelloe intestino diequinie scoprirono che induceva contrazioni muscolari e abbassamento dellapressione sanguigna.Gli effetti non sono aboliti dall'atropinae quindi non possono essere attribuiti esclusivamente all'acetilcolina.[9][10]La sostanza P è stata purificata e sequenziata per la prima volta nel 1971 da Michael Chang e Susan Leeman, rivelando la sua catena peptidica di 11amminoacidi.[10]Metodi simili furono usati per identificare altri neuropeptidi all'inizio degli anni 1950, come la vasopressina e l'ossitocina.[11][12]

Negli insetti, la proctolina è stato il primo neuropeptide ad essere isolato e sequenziato.[13][14]Nel 1975, Alvin Starratt e Brian Brown estrassero il pentapeptide dai muscoli dell'intestino posteriore delloscarafaggioe scoprirono che la sua applicazione migliorava le contrazioni muscolari. Mentre Starratt e Brown inizialmente pensavano alla proctolina come a un neurotrasmettitore eccitatorio, la proctolina è stata successivamente confermata come un peptideneuromodulatore.[15]

Il termine "neuropeptide" è stato utilizzato per la prima volta negli anni 1970 da David de Wied, che ha studiato gli effetti degli ormoni peptidiciACTH,MSH evasopressinasull'apprendimento e sulla memoria.[16]

Bersagli del recettore

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La maggior parte dei neuropeptidi agisce sui recettori accoppiati alle proteine G (GPCR). I neuropeptidi-GPCR si dividono in due famiglie: la classe dellarodopsinae lasecretina.[17]La maggior parte dei peptidi attiva un singolo GPCR, mentre alcuni attivano più GPCR (es AstA, AstC, DTK).[7]Le relazioni di legame peptide-GPCR sono altamente conservate negli animali. A parte le relazioni strutturali conservate, alcune funzioni del peptide-GPCR sono conservate anche in tutto ilregno animale.Ad esempio, la segnalazione del neuropeptide F/neuropeptide Y è strutturalmente e funzionalmente conservata trainsettiemammiferi.[7]

Sebbene i peptidi colpiscano principalmente i recettori metabotropici, ci sono alcune prove che i neuropeptidi si legano ad altri bersagli recettoriali. Nellelumachee nell'Hydrasono stati trovaticanali ionicidipendenti dai peptidi (canali del sodiodipendenti dalla FMRFamide).[18]Altri esempi di target non GPCR includono: peptidi insulino-simili e recettori tirosin-chinasi inDrosophilae peptide natriuretico atriale e ormone di eclosione con recettori della guanilil ciclasi legati allamembrananei mammiferi e negli insetti.[19]

Azioni

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I neuropeptidi sono messaggeri chimici antichi e molto diversi. A causa della loro natura modulatoria e diffusiva, possono agire su più scale temporali e spaziali. Di seguito sono riportati alcuni esempi di azioni neuropeptidi:

Corilascio

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I neuropeptidi sono spesso rilasciati insieme ad altri neurotrasmettitori e neuropeptidi per modulare l'attività sinaptica. Le vescicole sinaptiche e le vescicole del nucleo denso possono avere proprietà di attivazione differenziale per il rilascio, risultando in combinazioni di corilascio dipendenti dal contesto.[20][21][22]Ad esempio, imotoneuronidegliinsettisono glutamatergici e alcuni contengono vescicole centrali dense con proctolina. All'attivazione a bassa frequenza, viene rilasciato solo il glutammato, producendo un'eccitazione rapida del muscolo. All'attivazione ad alta frequenza, tuttavia, le vescicole centrali dense rilasciano proctolina, inducendo contrazioni prolungate.[23]Pertanto, il rilascio di neuropeptidi può essere messo a punto per modulare l'attività sinaptica in determinati contesti.

Alcune regioni del sistema nervoso sono specializzate per rilasciare insiemi distinti di peptidi. Ad esempio, l'ipotalamoe laghiandola pituitariarilasciano peptidi (es TRH, GnRH, CRH, SST) che agiscono come ormoni.[24][25]In una sottopopolazione delnucleo arcuatodell'ipotalamo,sono co-espressi tre peptidianoressizzanti:ormone stimolante i melanociti (α-MSH), galanina peptide simile e trascritto regolato dacocainaeanfetamina(CART), e in un'altra sottopopolazione sono co-espressi due peptidioressizzanti,ilneuropeptide Ye il peptide correlato all'agouti (AGRP).[26]Questi peptidi vengono rilasciati in diverse combinazioni per segnalare segnali di fame e sazietà.[27]

Quello che segue è un elenco di peptidi neuroattivi rilasciati insieme ad altri neurotrasmettitori. I nomi dei trasmettitori sono mostrati in grassetto.

Noradrenalina.Nei neuroni del gruppo cellulare A2 nelnucleo del tratto solitario), la noradrenalina coesiste con:

GABA

Acetilcolina

Dopamina

Epinefrina(adrenalina)

Serotonina(5-HT)

Alcuni neuroni producono diversi peptidi. Ad esempio, lavasopressinacoesiste condinorfinaegalaninanei neuroni magnocellulari del nucleo sopraottico e del nucleoparaventricolaree con laCRF(nei neuroni parvocellulari delnucleo paraventricolare)

L'ossitocinanel nucleo sovraottico coesiste conencefalina,dinorfina,trascrizione regolata da cocaina e anfetamina (CART) ecolecistochinina.

Esempi

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I segnali peptidici svolgono un ruolo nell'elaborazione delle informazioni diverso da quello dei neurotrasmettitori convenzionali e molti sembrano essere particolarmente associati a comportamenti specifici. Ad esempio, l'ossitocinae lavasopressinahanno effetti sorprendenti e specifici sui comportamenti sociali, compreso il comportamento materno e il legame di coppia. Il CCAP ha diverse funzioni tra cui la regolazione dellafrequenza cardiaca,l'allatostatina e la proctolina regolano l'assunzione e la crescita di cibo, la borsico controlla l'abbronzatura della cuticola e la corazonina ha un ruolo nella pigmentazione e nella muta delle cuticole.

Note

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  1. ^abcThe Neuropeptides,inBasic Neurochemistry,6thª ed., Lippincott-Raven, 1999,ISBN978-0-397-51820-3.
  2. ^Elphick MR, Mirabeau O, Larhammar D,Evolution of neuropeptide signalling systems,inThe Journal of Experimental Biology,vol. 221, Pt 3, febbraio 2018, pp. jeb151092,DOI:10.1242/jeb.151092,PMC5818035,PMID29440283.
  3. ^nEUROSTRESSPEP: Insect Neuropeptides,suneurostresspep.eu.URL consultato il 25 agosto 2021.
  4. ^abcdHökfelt T, Bartfai T, Bloom F,Neuropeptides: opportunities for drug discovery,inThe Lancet. Neurology,vol. 2, n. 8, agosto 2003, pp. 463–72,DOI:10.1016/S1474-4422(03)00482-4,PMID12878434.
  5. ^abcRusso AF,Overview of Neuropeptides: Awakening the Senses?,inHeadache,vol. 57, Suppl 2, maggio 2017, pp. 37–46,DOI:10.1111/head.13084,PMC5424629,PMID28485842.
  6. ^abNässel DR, Zandawala M,Recent advances in neuropeptide signaling in Drosophila, from genes to physiology and behavior,inProgress in Neurobiology,vol. 179, agosto 2019, pp. 101607,DOI:10.1016/j.pneurobio.2019.02.003,PMID30905728.
  7. ^abcNässel DR, Winther AM,Drosophila neuropeptides in regulation of physiology and behavior,inProgress in Neurobiology,vol. 92, n. 1, settembre 2010, pp. 42–104,DOI:10.1016/j.pneurobio.2010.04.010,PMID20447440.
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  9. ^abAn unidentified depressor substance in certain tissue extracts,inThe Journal of Physiology,vol. 72, n. 1, giugno 1931, pp. 74–87,DOI:10.1113/jphysiol.1931.sp002763,PMID16994201.
  10. ^abChang MM, Leeman SE, Niall HD,Amino-acid sequence of substance P,inNature,vol. 232, n. 29, luglio 1971, pp. 86–7,DOI:10.1038/newbio232086a0,PMID5285346.
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  12. ^The purification and the amino acid content of vasopressin preparations,inThe Journal of Biological Chemistry,vol. 191, n. 1, luglio 1951, pp. 21–8,DOI:10.1016/S0021-9258(18)50947-9,PMID14850440.
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