Recettori tirosin chinasici

IRecettori tirosin chinasici(oreceptor tyrosine kinase,RTK) sonoproteinedimembranaaventi attivitàchinasica,e agiscono fosforilando residui ditirosinanella proteina bersaglio.

Le tirosin-chinasi sono enzimi che regolano processi cellulari, quali la proliferazione e la differenziazione cellulare, e possono essere coinvolti nel processo di oncogenesi, poiché catalizzano la fosforilazione dei residui di tirosina di alcuni recettori cellulari, tra cui EGFR, VEGFR-1 e 2 e RET.

Composizione

Sono costituite da un dominio extracellulare (di circa 50-80 kD) che possiede un sito di legame per illigandospecifico, e un dominiocitoplasmatico(che può variare dai 150 ai 350 kD) che possiede un sito di attacco per l'adenosintrifosfato(ATP) e uno con cui riconosce specifiche sequenze delle proteine bersaglio.

La regione transmembrana è costituita da una singolaalfa elicaidrofobica che attraversa la membrana. Il sito attivo invece è costituito da una breve ansa, che forma una piccola apertura in fondo alla quale si trova il sito di legame per l'ATP.

Adiacente al sito attivo vi è una sequenza, indicata col nome dilabbro di fosforilazione,che possiede alcuni residui di tirosina la cuifosforilazioneè fondamentale per l'attività chinasica della proteina.

Meccanismo d'azione

I ligandi degli RTK sono molecole solubili (che possono avere anche dimensioni notevoli rispetto al dominio extracellulare) o più spessoormonipeptidici. Tra questi troviamo numerosifattori di crescitacome ilfattore di crescita dell'epidermide(epidermal growth factor,EGF), ilfattore di crescita derivato dalle piastrine(platelet-derived growth factor,PDGF) e molti altri.

• 
  Fosfato
• 
  adenosintrifosfato
• 
  Tirosina

Il legame con il ligando provoca un cambiamento conformazionale dell'N-terminale del recettore che, causando ladimerizzazionedei domini extracellulari, permette la diffusione laterale dei domini citoplasmatici, consentendo quindi il contatto tra i C-terminali e attivando l'attività chinasica.

La dimerizzazione innesca quindi un processo diautofosforilazione,in cui l'attività chinasica di ogni recettore monomerico fosforila residui dell'altro. Inizialmente vengono fosforilati i residui di tirosina del labbro di fosforilazione, situato in prossimità del sito attivo. Questo causa lo spostamento di quest'ansa di attivazione dal sito catalitico, favorendo così il legame dell'ATP in alcune proteine, direttamente delle proteinesubstratoin altre. Successivamente vengono fosforilati altri residui dei domini citoplasmatici, fornendo il sito d'attacco per le proteine substrato.

Inibitore selettivo del recettore della tirosin-chinasi

• Pazopanib, è uninibitoreselettivo del recettore tirosin-chinasi, che blocca la crescita tumorale e inibisce l'angiogenesi. Prodotto da Novartis e consosciuto con il nome commerciale Votrient. Approvato come farmaco antitumorale per il trattamento degli stadi avanzati e metastatici del tumore a cellule renali e dei sarcomi dei tessuti molli, dalla Food and Drug Administation (FDA) americana il 19 ottobre 2009 e dall'anno successivo, cioè dal 2010, da numerosi altri enti regolatori come EMA per l'unione Europea, MHRA per il Regno Unito, TGA per l'Australia.

Bibliografia

• Biologia molecolare della cellula- Bruce Alberts - Edizioni Zanichelli

Voci correlate

• Segnalazione cellulare

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