Sistema immunitario

Ilsistema immunitarioè una complessa rete integrata di mediatori chimici e cellulari, di strutture e processibiologici,sviluppatasi nel corso dell'evoluzione,per difendere l'organismoda qualsiasi forma di insulto chimico,traumaticooinfettivoalla sua integrità. Per funzionare correttamente, un sistema immunitario deve essere in grado di rilevare un'ampia varietà di agenti, noti comeagenti patogeni,daivirusaglielmintie distinguerli dal propriotessutosano dell'organismo.

In moltespecie,il sistema immunitario può essere classificato in sottosistemi, come ilsistema immunitario innatoopposto alsistema immunitario adattativoo l'immunità umoraleopposta all'immunità cellulo-mediata.Negli esseri umani, labarriera emato-encefalica,labarriera sangue-fluido cerebrospinale,e altre simili barriere fluido-cerebrale, separano il sistema immunitario periferico dal sistema neuroimmune che protegge ilcervello.

Gli agenti patogeni possono rapidamenteevolversie adattarsi, riuscendo quindi a evitare di essere scoperti e neutralizzati da parte del sistema immunitario; tuttavia, si sono evoluti diversi meccanismi di difesa per ovviare a ciò. Anche sempliciorganismi unicellulari,come ibatteri,possiedono un sistema immunitario rudimentale, costituito daenzimiche proteggono contro le infezioni deibatteriofagi.Altri meccanismi immunitari di base si sono evoluti negli antichieucariotie rimangono nei loro discendenti moderni, come lepiantee gliinvertebrati.Questi comprendono lafagocitosi,peptidi antimicrobicichiamatidefensinee ilsistema del complemento.

Glignatostomi,inclusi gli esseri umani, vantano meccanismi difensivi ancora più sofisticati,^[1]tra cui la capacità di adattarsi nel tempo a riconoscere gli agenti patogeni specifici in modo più efficiente. L'immunità adattativacrea una memoria immunologica a seguito di una prima risposta ad un agente patogeno specifico, portando così a una migliore reazione agli eventuali incontri successivi con lo stesso agente patogeno. Questo processo di immunità acquisita è alla base dellavaccinazione.

I disturbi del sistema immunitario possono causaremalattie autoimmuni,malattie infiammatorieetumori.^[2]L'immunodeficienzasi verifica quando il sistema immunitario risulta meno attivo del normale, con conseguenti infezioni ricorrenti e pericolose per la vita. Negli esseri umani, l'immunodeficienza può essere il risultato di unamalattia geneticacome l'immunodeficienza combinata grave,o acquisita per via di malattie come l'HIV/AIDS,o per l'uso difarmaci immunosoppressori.Al contrario, l'autoimmunità da un sistema immunitario iperattivo comporta l'attacco ai tessuti normali, come se fossero organismi estranei. Le malattie autoimmuni più comuni sono latiroidite di Hashimoto,l'artrite reumatoide,ildiabete mellito di tipo 1e illupus eritematoso sistemico.L'immunologiariguarda lo studio di tutti gli aspetti del sistema immunitario.

Storia dell'immunologia

L'immunologiaè la disciplina che studia la struttura e la funzione del sistema immunitario. Ha origine dallamedicinae dai primi studi sulle cause dell'immunità alle malattie. Il riferimento più antico conosciuto all'immunità risale allapeste di Atenenel 430 a.C.Tucidideaveva osservato che coloro che erano guariti erano in grado di assistere i malati senza contrarre la malattia per la seconda volta.^[3]Nel XVIII secolo,Pierre Louis Moreau de Maupertuisfece degli esperimenti con ilvelenodelloscorpione,osservando che alcuni cani e topi erano immuni ad esso.^[4]Questa ed altre osservazioni riguardo all'immunità acquisita,sono state successivamente sfruttate daLouis Pasteurnel suo sviluppo dellavaccinazionee della sua proposta dellateoria dei germi della malattia.^[5]La teoria di Pasteur era in diretta opposizione alle teorie coeve della malattia, come ladottrina miasmatico-umorale.È stato necessario aspettare fino al 1891 con i lavori diRobert Koch,per i quali gli venne assegnato ilpremio Nobelnel 1905, affinché i microrganismi potessero essere confermati come causa delle malattie infettive.^[6]Ivirussono stati individuati come agenti patogeni umani nel 1901, con la scoperta delvirus della febbre giallada parte diWalter Reed.^[7]

Verso la fine del XIX secolo, l'immunologia ha fatto un grande progresso grazie a rapidi sviluppi nello studio sull'immunità umoralee l'immunità cellulare.^[8]Particolarmente importante è stata l'opera diPaul Ehrlich,che ha proposto lateoria catena lateraleper spiegare la specificità della reazione antigene-anticorpo; il suo contributo alla comprensione della immunità umorale gli è stata riconosciuta con l'attribuzione di un premio Nobel nel 1908, assegnato congiuntamente al fondatore dell'immunologia cellulare,Il'ja Il'ič Mečnikov.^[9]

Descrizione generale

Una caratteristica fondamentale del sistema immunitario è quindi la capacità di distinguere tra le strutture endogene o esogene che non costituiscono un pericolo e che dunque possono o devono essere preservate (self) e le strutture endogene o esogene che invece si dimostrano nocive per l'organismo e che devono quindi essere eliminate (non-self).

Secondo le più recenti teorie il sistema immunitario distingue dunque unnon-infectious self(self non infettivo) da uninfectious self(self infettivo). La discriminazione tra self e non self avviene a livello molecolare ed è mediata da particolari strutture cellulari (Toll-like receptor,recettori dei linfociti T,complessi MHC,anticorpi), che consentono la presentazione ed il riconoscimento di componenti dell'agente lesivo definiteantigeni(letteralmente induttori di anticorpi).

A seconda delle modalità di riconoscimento degli antigeni si possono distinguere due aree del sistema immunitario:

immunità aspecifica o innata: comprende mediatori chimici (responsabili dell'infiammazione) e cellulari responsabili di una prima linea di difesa contro le aggressioni. È evolutivamente più antica e consente il riconoscimento di un repertorio limitato di antigeni. Riconosce una generica condizione di pericolo e pone il sistema immunitario in una condizione di “allarme”, che favorisce lo sviluppo dell'immunità specifica
immunità specifica o acquisita o adattativa: comprende mediatori chimici e cellulari responsabili di una risposta difensiva più potente e mirata (virtualmente in grado di riconoscere qualunque forma di antigene), ma più lenta. È evolutivamente più recente e poggia sulla risposta aspecifica per numerose funzioni di presentazione e distruzione degli antigeni. Si divide a sua volta in:
- immunità specifica umorale (cioè mediata da anticorpi).
- immunità specifica cellulo-mediata

Difesa a più livelli

Il sistema immunitario protegge gliorganismidalle infezioni grazie a una difesa di più livelli di crescente specificità. In termini semplici, le barriere fisiche impediscono agli agenti patogeni, come batteri e virus, di entrare nell'organismo. Se un patogeno supera queste barriere, il sistema immunitario innato fornisce una risposta immediata, ma non specifica. Il sistema immunitario innato si trova in tutte le piante e gli animali.^[10]Se patogeni eludono con successo anche la risposta innata, ivertebratipossiedono un secondo livello di protezione, il sistema immunitario adattativo, che viene attivato dalla risposta innata. Qui, il sistema immunitario adatta la sua risposta durante l'infezione migliorando il riconoscimento del patogeno. Questa migliore risposta viene poi mantenuta dopo che il patogeno è stato eliminato, in forma di una memoria immunologica, permettendo così al sistema immunitario adattativo di rispondere più velocemente e più efficacemente ogni volta che incontrerà nuovamente questo patogeno.^[11]^[12]

**Componenti del sistema immunitario innato**
Sistema immunitario innato	Sistema immunitario adattativo
La risposta è non specifica	Risposta specifica ai patogeni e antigeni
L'esposizione porta all'immediata risposta massima	Intervallo di tempo tra l'esposizione e la risposta massima
Immunità umorale e cellulo mediata	Immunità umorale e cellulo mediata
Nessuna memoria immunologica	L'esposizione porta alla memoria immunologica
Trovato in quasi tutte le forme di vita	Trovato solo neglignatostomi

Sia l'immunità innata che quella adattativa, dipendono dalla capacità del sistema immunitario di distinguere tra molecoleselfenon-self.Nell'immunologia, le molecoleselfsono quelle che compongono l'organismo e che possono essere distinte dalle sostanze estranee dal sistema immunitario.^[13]Al contrario, le molecolenon-self,sono quelle riconosciute come molecole estranee. Una classe di molecolenon-selfsono chiamate "antigeni"(abbreviazione di generatori dianticorpi) e sono definite come sostanze che si legano a specifici recettori immunitari suscitando una risposta immunitaria.^[14]

Sistema immunitario innato

I microrganismi o le tossine che entrano con successo nell'organismo, incontrano le cellule e dei processi delsistema immunitario innato.Solitamente, la risposta innata si attiva quando i microbi vengono identificati daiPattern Recognition Receptors(PRR),in grado di riconoscere i componenti dei grandi gruppi di microrganismi,^[15]le eventualicelluledanneggiate o stressati, inviando segnali di allarme.^[16]Le difese immunitarie innate sono dunque "non-specifiche", il che significa questi sistemi rispondono agli agenti patogeni in modo generico.^[14]Questo sistema non conferisce immunità duratura contro un patogeno. Nella maggior parte degli organismi viventi, il sistema immunitario innato è il sistema dominante della difesa.^[10]

Barriere di superficie

Diverse barriere, sia meccaniche, chimiche o biologiche, proteggono gli organismi dalle infezioni. Lacuticolacerosa di moltefoglie,l'esoscheletrodegliinsetti,le conchiglie, le membrane esterne delleuovadepositate e lacutesono esempi di barriere meccaniche che funzionano come prima linea di difesa contro le infezioni.^[14]Tuttavia gli organismi non possono essere completamente isolati dai loro ambienti, pertanto altri sistemi agiscono per proteggere le varie aperture presenti nel corpo, come ipolmoni,l'intestinoe l'apparato uro-genitale.Nei polmoni, latossee glistarnutisono sistemi meccanici in grado di espellere patogeni e altre sostanze irritanti dallevie respiratorie.Lelacrimehanno un'azione di lavaggio e con l'urinavengono espulsi anche agenti patogeni, mentre ilmucosecreto dal tratto respiratorio egastrointestinaleserve ad intrappolare i microrganismi.^[17]

Vi sono anche barriere chimiche che proteggono contro l'infezione. La pelle e le vie respiratorie secernonopeptidi antimicrobicicome ledefensine β.^[18]Glienzimicome illisozimae lafosfolipasiA2 presenti nella saliva, nelle lacrime e nellatte materno,sono anche degli antibatterici.^[19]^[20]Lesecrezioni vaginaliacquistano una funzione di barriera chimica, dopo ilmenarca,quando diventano leggermenteacide,mentre illiquido seminalecontiene defensine ezincoper uccidere gli agenti patogeni.^[21]^[22]Nello stomaco, l'acido gastricoe laproteasisono potenti difese chimiche contro gli agenti patogeni ingeriti.

Nei tratti genitourinari e gastrointestinali, laflora commensaleserve come barriera biologica, competendo con i batteri patogeni per il cibo e lo spazio e, in alcuni casi, modificando le condizioni del loro ambiente, come ilpHo la disponibilità diferro,^[23]riducendo la probabilità che gli agenti patogeni possano raggiungere una quantità sufficiente per causare una malattia. Tuttavia, poiché gliantibioticisono volti a eliminare i batteri e non influenzano invece ifunghi,se somministratiper via oralepossono portare a un' "eccessiva" presenza di funghi e causare patologie come lacandidosivaginale.^[24]Vi sono buone evidenze che la reintroduzione della floraprobiotica,come le colture pure dilactobacillusnormalmente presenti nello yogurt nonpastorizzato,aiuta a ripristinare un sano equilibrio delle popolazioni microbiche durante le infezioni intestinali nei bambini, mentre dati preliminari ottenuti in diversi studi, incoraggiano tale pratica nei casi digastroenteritebatterica,malattie infiammatorie croniche intestinali,infezioni delle vie urinariee le infezioni post-chirurgiche.^[25]^[26]^[27]

Infiammazione

L'infiammazioneè una delle prime risposte del sistema immunitario alle infezioni.^[28]Isintomidell'infiammazione sono arrossamento, gonfiore, calore e dolore, tutti causati da un aumento del flussosanguignoneltessuto.L'infiammazione è prodotta daeicosanoidiecitochine,che vengono rilasciate dalle cellule danneggiate o infettate. Gli eicosanoidi comprendono leprostaglandineche inducono lafebbree la dilatazione dei vasi sanguigni associati con l'infiammazione, e ileucotrieniche attirano alcuniglobuli bianchi(leucociti).^[29]^[30]Le citochine comuni includono leinterleuchine,responsabili della comunicazione tra le cellule bianche del sangue, lechemochineche promuovono lachemiotassie gliinterferoniche presentano effetti anti-virali, come l'arresto dellasintesi proteicanella cellula colpita.^[31]Durante l'evento infiammatorio, possono anche essere rilasciati ifattori di crescitae i fattori citotossici. Queste citochine e altre sostanze chimiche possono reclutare altre cellule immunitarie al sito di infezione e, dopo che gli agenti patogeni sono stati rimossi, promuovere la guarigione di qualsiasi tessuto danneggiato.^[32]

Il sistema del complemento

Ilsistema del complementoè una cascata biochimica che attacca le superfici delle cellule estranee. Esso contiene oltre 20 diverseproteineed è così chiamato per la sua capacità di "completare" l'uccisione degli agenti patogeni da parte deglianticorpi.Il complemento è il principale componente umorale della risposta immunitaria innata.^[33]^[34]Molte specie hanno sistemi del complemento, compresi i non-mammifericome le piante, i pesci e alcuni invertebrati.^[35]

Negli esseri umani, questa risposta è attivata dal legame con gli anticorpi che sono correlati a questi microbi o il legame di proteine del complemento aicarboidratipresenti sulle superfici dei microbi. Questo segnale di riconoscimento innesca una risposta che comporta una rapida uccisione.^[36]La velocità della risposta è il risultato dell'amplificazione del segnale che si verifica dopo l'attivazione proteolitica sequenziale delle molecole di complemento, che sono ancheproteasi.Dopo che le proteine del complemento inizialmente si legano al microbo, innescano l'attività della proteasi, che a sua volta attiva altre proteasi del complemento, e così via. Questo produce una cascatacataliticache amplifica il segnale iniziale, tramite unfeedbackpositivo.^[37]I risultati della cascata consistono nella produzione di peptidi che attraggono le cellule immunitarie, aumentano la permeabilità vascolare e rivestono con leopsoninela superficie di un patogeno, marcandolo per la distruzione. Questa deposizione di complemento può anche uccidere le cellule direttamente, interrompendo la loromembrana plasmatica.^[33]

Barriere cellulari

Ileucociti(globuli bianchi), si comportano come organismi unicellulari indipendenti e sono il secondo livello del sistema immunitario innato.^[14]I leucociti innati comprendono ifagociti(macrofagi,neutrofiliecellule dendritiche), ilinfociti,mastociti,eosinofili,basofilie ilinfocitinatural killer.Queste cellule identificano ed eliminano gli agenti patogeni, sia attaccando quelli più grandi attraverso il contatto o inglobando e poi uccidendo i microrganismi più piccoli.^[35]Le cellule innate sono anche mediatori importanti nello sviluppo degli organi linfoidi e per l'attivazione del sistema immunitario adattativo.^[38]

Lafagocitosiè una caratteristica importante delle cellule dell'immunità innata e viene effettuata da cellule chiamate "fagociti"in grado quindi di fagocitare, o mangiare, gli agenti patogeni o le particelle. I fagociti generalmente pattugliano il corpo alla ricerca di agenti patogeni, ma possono essere chiamati in luoghi specifici dalle citochine.^[14]Una volta che un agente patogeno viene travolto da un fagocita, viene intrappolato in unavescicolaintracellulare chiamatofagosoma,che si fonde poi con un'altra vescicola, chiamatalisosoma,per formare unfagolisosoma.L'agente patogeno viene ucciso dall'attività deglienzimidigestivi o a seguito di unoscoppio respiratorioche rilasciaradicali liberinel fagolisosoma.^[39]^[40]La fagocitosi si è evoluta come un mezzo per acquisire sostanze nutritive, ma questo ruolo è stato ampliato nei fagociti per includere l'inghiottimento degli agenti patogeni come meccanismo di difesa.^[41]La fagocitosi rappresenta probabilmente la forma più antica di difesa; i fagociti sono stati identificati sia negli animali vertebrati che negli invertebrati.^[42]

I neutrofili e i macrofagi sono fagociti che viaggiano in tutto il corpo alla ricerca di agenti patogeni.^[43]I neutrofili sono normalmente presenti nel sangue e sono il tipo più abbondante di fagociti, normalmente pari al 50% - 60% del totale dei leucociti circolanti.^[44]Durante la fase acuta dell'infiammazione, in particolare a seguito di un'infezione batterica, i neutrofili migrano verso il sito di infiammazione in un processo chiamatochemiotassie solitamente sono le prime cellule ad arrivare sulla scena dell'infezione. I macrofagi sono cellule versatili che risiedono all'interno dei tessuti e producono una vasta gamma di sostanze chimiche tra cui enzimi, proteine del complemento e citochine, mentre possono anche agire come "spazzini" per liberare l'organismo da cellule logore e altri detriti e come lecellule presentanti l'antigene,attivano il sistema immunitario adattativo. I macrofagi svolgono funzioni di fagocitosi e digestione ossidativa degli agenti patogeni, ma intervengono in genere nelle fasi tardive dell'infiammazione acuta o nell'infiammazione cronica. Hanno legami molto stretti con le cellule dell'immunità specifica in quanto dipendono da queste ultime per raggiungere una completa attivazione e ne influenzano il differenziamento nelle fasi precoci della risposta immunitaria specifica; inoltre possono contribuire alla presentazione antigenica.^[45]

I mastociti risiedono neitessuti connettivie lemembrane mucosee regolano la risposta infiammatoria.^[46]Essi sono più spesso associati con l'allergiae l'anafilassi.^[44]I basofili e gli eosinofili sono legati ai neutrofili. Essi secernono mediatori chimici che sono coinvolti nella difesa contro i parassiti e svolgono un ruolo nelle reazioni allergiche, come nel caso dell'asma.^[47]Ilinfocita NK(natural killer), sono leucociti che attaccano e distruggono le celluletumoralio le cellule che sono state infettate da virus.^[48]

Le cellule dendritiche sono fagociti che si trovano nei tessuti, sono morfologicamente e funzionalmente specializzate nella cattura e nella presentazione di antigene, e hanno la caratteristica di essere contatto con l'ambiente esterno; di conseguenza, si trovano principalmente nella cute, nel naso, nei polmoni, nello stomaco e nell'intestino.^[49]Esse sono così chiamate per la loro somiglianza con idendriti neuronali,ma le cellule dendritiche non sono in alcun modo correlate alsistema nervoso.Le cellule dendritiche fungono da collegamento tra i tessuti corporei e il sistema immunitario innato e adattativo, in quanto sono in grado di presentare antigeni allecellule T,uno dei principali tipi di cellule del sistema immunitario adattativo.^[49]

Linfocitinatural killer

Ilinfocitinatural killer,o cellule NK, sono un componente del sistema immunitario innato, che non attacca direttamente i microbi invasori. La loro specializzazione, infatti, è distruggere le cellule dell'organismo compromesse, come le cellule tumorali o le cellule infettate da virus, riconoscendole grazie ad una condizione nota come "missing self".Questo termine descrive cellule con bassi livelli di unmarkerpresente sulla superficie cellulare chiamato MHC I (complesso maggiore di istocompatibilità), una situazione che può verificarsi nelle infezioni virali.^[35]Esse sono state nominate "natural killer"a causa della nozione iniziale, che non richiedono l'attivazione, al fine di uccidere le cellule. Per molti anni non era chiaro come le cellule NK riconoscessero le cellule tumorali e le cellule infette. È ormai noto che ilmarkerMHC sulla superficie di queste cellule risulta alterato e le cellule NK si attivano attraverso il riconoscimento del "missing self".Le cellule del corpo normali non sono riconosciute e attaccate dalle cellule NK, poiché esse esprimono auto antigeni MHC intatti.^[50]

Sistema immunitario adattativo

Sistema immunitario adattivo: umorale e cellulare

Ilsistema immunitario adattativo(noto anche come "immunità specifica" o "immunità acquisita" ) si è evoluto nei primi vertebrati e consente una risposta immunitaria più forte, così come la memoria immunologica, in cui ogni agente patogeno viene "ricordato".^[51]La risposta immunitaria adattativa è antigene-specifica e richiede il riconoscimento di specifici antigeni "non-self"nel corso di un processo chiamato dipresentazione dell'antigene.La specificità antigenica consente la generazione di risposte che sono su misura per specifici agenti patogeni o per le cellule dell'organismo infettate dal patogeno. La possibilità di intraprendere queste risposte adeguate viene mantenuta nel corpo grazie a "cellule di memoria". Se un agente patogeno infetta l'organismo più di una volta, queste cellule di memoria specifiche vengono utilizzate per eliminarlo rapidamente.

Il sistema immunitario adattativo è costituito prevalentemente da cellule della linea linfoide (della serie T e B) e da cellule accessorie. I linfociti T si suddividono in linfociti T helper CD4+ e linfociti T citotossici (CTL) CD8+. La funzione effettrice dei primi è quella di coordinare il complesso della risposta immunitaria attivando linfociti CD8+ e macrofagi (T-helper 1) o linfociti B (T-helper 2) e di sostenere il processo infiammatorio. Tale attività è svolta attraverso interazioni cellula-cellula o mediante rilascio di particolari fattori solubili detticitochine.

La funzione effettrice dei linfociti CD8+ è quella dilisarele cellule infette grazie alla produzione delle linfochine. I linfociti B attivati si specializzano invece in cellule secernenti anticorpi (plasmacellulle). Le cellule accessorie sono le cellule reclutate dal compartimento innato del sistema immunitario. A differenza dell'immunità aspecifica o innata, l'immunità specifica o acquisita è stata selezionata dall'evoluzione per la sua capacità di adattarsi dinamicamente alla variabilità di agenti ambientali riconosciuti come un pericolo per l'organismo. Tale variabilità è ovviamente una caratteristica peculiare di molti microrganismi infettivi in continua co-evoluzione con il sistema immunitario che cerca di distruggerli.

L'immunità specifica deve dunque essere in grado di rispondere a tutte le possibili combinazioni molecolari presenti in natura e in grado di interagire con l'organismo. Poiché si stima che il numero di queste combinazioni si aggiri intorno a 10¹⁰,l'immunità adattativa deve dotarsi di un numero altrettanto vasto di strutture cellulari capaci di legare specificatamente ad ogni singolo antigene. Dato che però il genoma umano comprende complessivamente solo 30.000 geni è impossibile che ciascuna struttura di presentazione e riconoscimento antigenico sia codificata da un singolo gene. Questo paradosso può essere sciolto analizzando la composizione molecolare degli anticorpi, dei recettori dei linfociti T (TCR) e dei complessi MHC: si tratta infatti in tutti i casi di complessi proteici costituiti dalla combinazione di più strutture modulari codificate da molteplici (ma comunque numericamente limitate) varianti di geni dello stesso tipo. Ogni cellula del sistema immunitario adattativo nel corso della sua maturazione opera un riarrangiamento casuale del repertorio genetico ereditato dal soggetto in linea germinale generando una combinazione unica di MHC, TCR o anticorpi.

Un ulteriore raffinato meccanismo di generazione della diversità del patrimonio anticorpale (inteso in senso lato come il complesso delle strutture deputate al riconoscimento dell'antigene) è dato dall'inserimento di piccole mutazioni puntiformi all'interno dei geni che codificano per i moduli delle strutture di riconoscimento antigenico. Quest'ultimo fenomeno è particolarmente accentuato nei linfociti B in fase di maturazione tardiva (ipermutazione somatica).

Il riarrangiamento somatico delle strutture anticorpali è ovviamente un processo estremamente dispendioso, poiché determina la produzione di numerose varianti non funzionali. In altri termini ciascun individuo sviluppa autonomamente dal momento della nascita un sistema immunitario basato sui determinanti genetici ereditati in linea germinale, ma dotato di caratteristiche uniche e irripetibili dovute alla casualità degli eventi di ricombinazione e alla pressione selettiva dell'ambiente esterno. L'adozione di una forma di riconoscimento antigenico non precostituita e in grado di evolversi con la storia biologica dell'individuo pone il sistema immunitario nella necessità di dotarsi di alcune funzioni particolarmente evolute normalmente proprie di sistemi superiori come ilsistema nervoso centrale.

Linfociti

Origine delle popolazioni cellulari del sangue dal comuneprogenitore staminale multipotente

Le cellule del sistema immunitario adattativo sono speciali tipi di leucociti, chiamatilinfociti.Ilinfocita Be ilinfociti Tsono i principali tipi e derivano dallecellule staminali ematopoietichedelmidollo osseo.^[35]I linfociti B sono coinvolte nellarisposta immunitaria umorale,mentre i linfociti T sono coinvolti nellarisposta immunitaria cellulo-mediata.

Sia i linfociti B che T possiedono molecole recettoriali che riconoscono obiettivi specifici. I linfociti T riconoscono un bersaglio "non-self",come un agente patogeno, solo dopo che gli antigeni (piccoli frammenti del patogeno) sono stati elaborati e presentati in combinazione con un recettore"self"chiamatocomplesso maggiore di istocompatibilità(MHC). Esistono due principali sottotipi di linfociti T: iT killere iT helper.In aggiunta vi sono le cellule T regolatorie che hanno un ruolo nella modulazione della risposta immunitaria. I linfociti T killer riconoscono solo gli antigeni accoppiati alle molecole MHC di classe I, mentre le cellule T helper e ilinfociti T regolatoririconoscono solo gli antigeni accoppiati a molecole MHC di classe II. Questi due meccanismi di presentazione dell'antigene riflettono i diversi ruoli dei due tipi di linfociti T. Un terzo, sottotipo minore sono lelinfociti T γδche riconoscono gli antigeni intatti che non siano vincolati ai recettori MHC.^[52]

Al contrario, il recettore antigene-specifico dei linfociti B è una molecola anticorpale presente sulla loro superficie in grado di riconoscere patogeni interi, senza che vi sia la necessità dellaprocessazione dell'antigene.Ogni stirpe di linfociti B esprime un anticorpo diverso, in modo che il set completo dei recettori per l'antigene dei linfociti B rappresentino tutti gli anticorpi che il corpo può produrre.^[35]

Linfociti T killer

Ilinfociti T Killersono un sottogruppo di linfociti T in grado di uccidere le cellule infettate davirus(e altri agenti patogeni) o altrimenti che risultino danneggiate o disfunzionali.^[53]Come con i linfociti B, ciascun tipo di T riconosce un antigene diverso. I linfociti T killer vengono attivati quando il loro recettore (TCR) si lega a questo antigene specifico in un complesso con il recettore per l'MHC di classe Idi un'altra cellula. Il riconoscimento del complesso MHC-antigene viene aiutato da un co-recettore posto sul linfocita T e chiamatoCD8.Il linfocita T viaggia attraverso il corpo alla ricerca di cellule dove i recettori MHC I portano questo antigene. Quando il linfocita viene attivato dal contatto con tali cellule, rilasciacitochine,come laperforinache ha come bersagli i pori dellamembrana plasmaticadella cellula bersaglio, permettendo così agliioni,all'acquae alletossinedi entrare. L'ingresso di un'altra tossina, chiamatagranulisina(unaproteasi). induce la cellula bersaglio a ricorrere all'apoptosi(una sorta di "suicidio cellulare" ).^[54]L'uccisione delle cellule infettate da parte dei linfociti T risulta particolarmente importante per prevenire lareplicazione del virus.L'attivazione dei linfociti T è strettamente controllata e in genere richiede un forte segnale di attivazione MHC/antigene, o segnali di attivazione aggiuntivi forniti dai linfociti T "helper"(vedi in seguito).^[54]

Linfociti T helper

Ilinfociti T helperregolano sia la risposta immunitaria innata che quella adattativa, oltre a promuovere la risposta stessa ad un particolare agente patogeno.^[55]^[56]Queste cellule non hanno alcuna attività citotossica e non uccidono le cellule infette o gli agenti patogeni direttamente; agiscono invece controllando l'azione immunitaria dirigendo gli altri linfociti ad eseguire queste attività.

I T helper esprimono i recettori delle cellule T (T cell receptors- TCR) che riconoscono l'antigene legato allemolecole MHC di classe II.L'antigene viene riconosciuto anche dal corecettoreCD4presente sui linfociti helper, che recluta le molecole all'interno del linfocita responsabili per l'attivazione dei linfociti T.^[57]In generale si può dire che lo scopo dei linfociti T helper è quello di secernere citochine in seguito a stimolazione antigenica fungendo da "aiutanti" sia nella risposta immunitaria adattativa che innata, in aperta contrapposizione ai CD8 citotossici che svolgono un'azione diretta nell'uccisione delle cellule. A partire dai linfociti T helper si sviluppano diverse sottopopolazioni in risposta alle citochine prodotte durante le fasi precoci della risposta. I linfociti T differenziati poi producono citochine che li caratterizzano, favorendo la propria popolazione e inibendo le altre. Questo differenziamento fa parte della specializzazione dell'immunità adattativa dal momento che, sottotipi diversi possiedono funzioni effetrici ben diverse. I segnali delle citochine migliorano la funzione microbicida dei macrofagi e l'attività delle cellule T killer.^[14]Inoltre, l'attivazione dei linfociti T helper provoca una sovraregolazione di molecole espresse sulla superficie del linfocita T, come ilCD40 ligando,che forniscono dei segnali stimolatori supplementari necessari per attivare i linfociti B produttori di anticorpi.^[58]

Linfociti T γδ

Ilinfociti T γδcostituiscono un'esigua minoranza dei linfociti T ed esprimono un recettore alternativo TCR di tipo γδ rispetto ai linfociti T (αβ) CD4+ e CD8+, ma condividono le caratteristiche dei T helper, dei T citotossici e dei linfociti NK. A differenza degli altri linfociti possono attivarsi e rispondere direttamente, senza ulteriori segnali costimolatori. Questi linfociti non riconoscono i complessi peptide-MHC, ma i fosfantigeni, delle molecole a 5 atomi di carbonio contenenti residui di fosfato, fondamentali perché consentono il riconoscimento, da parte del recettore, del fosfantigene. La produzione dei fosfantigeni avviene nella via del mevalonato; essi sono degli intermedi, come il colesterolo e l'IPP (isopentenil pirofosfato). I linfociti T γδ sono relativamente più frequenti a livello del tratto gastroenterico, dove si suppone che svolgano un'attività di regolazione della risposta immunitaria (tale funzione sembra essere persa in corrispondenza di malattie come laceliachia^[59]).

I T γδ si trovano a cavallo del confine tra immunità innata e adattativa.^[60]Da un lato, le cellule T γδ sono una componente dell'immunità adattativa essendo in grado di modificarsi per produrre una diversità del recettore e possono anche sviluppare una memoriafenoripica;d'altra parte, i vari sottogruppi fanno anche parte del sistema immunitario innato.^[52]

Linfociti B e anticorpi

Unlinfocita Bè in grado di identificare gli agenti patogeni, quando glianticorpisi legano alla superficie di un antigene specifico ed estraneo al corpo.^[62]Questo complesso antigene/anticorpo viene attaccato dal linfocita B che viene degadato in peptidi da parte dellaproteolisi.I linfociti B, quindi, mostrano questi peptidi antigenici sulla superficie delle proprie molecole MHC di classe II. Questa combinazione tra MHC e antigene attira il linfocita T helper corrispondente, che rilascialinfochinee attiva il linfocita B.^[63]Quando il linfocita B viene attivato, esso inizia a dividersi e la sua prole (plasmacellule)secernemilioni di copie dell'anticorpo che riconosce questo antigene. Questi anticorpi circolano nelplasmasanguigno e nelsistema linfatico,si legano agli agenti patogeni che esprimono l'antigene e li segnano per la distruzione grazie all'attivazione del complementoo per l'assorbimento e la distruzione da parte dei fagociti. Gli anticorpi possono neutralizzare gli antagonisti direttamente, legandosi alle tossine batteriche o interferendo con i recettori che i virus e i batteri utilizzano per infettare le cellule.^[64]

Memoria immunologica

Quando i linfociti B e T vengono attivati e cominciano a replicarsi (selezione clonale), alcuni dei loro discendenti diventano cellule di memoria a lunga durata. Durante tutto il corso della vita di un animale, esse sono in grado di ricordare ogni agente patogeno specifico incontrato e, se l'agente viene rilevato nuovamente, può stimolare una forte risposta. Questo è un sistema "adattativo" in quanto consiste in un adattamento alle infezioni causate da quel dato patogeno e prepara il sistema immunitario ad incontrarlo in futuro. La memoria immunologica può essere sotto forma di una memoria passiva a breve termine o di una memoria attiva a lungo termine.

Memoria passiva

I neonati non hanno alcuna precedente esposizione ai microbi e sono pertanto particolarmente vulnerabili alle infezioni. Diversi livelli di protezione passiva sono forniti dalla madre. Durante lagravidanza,un particolare tipo di anticorpi, chiamatiIgG,si trasferisce dalla madre al bambino direttamente attraverso laplacenta,in modo che i neonati abbiano alti livelli di anticorpi, anche alla nascita, con la stessa gamma di specificità dell'antigene della propria madre.^[65]Anche illatte maternocontiene anticorpi che vengono trasferiti all'intestinodel neonato fornendogli protezione contro le infezioni batteriche fino a quando il neonato non sia in grado di sintetizzare i propri anticorpi.^[66]Questa è l'immunità passivapoiché ilfetoin realtà non produce alcuna cellula di memoria o anticorpi, prendendoli solamente in prestito. Questa immunità passiva è di solito a breve termine, che va da pochi giorni fino a diversi mesi. In medicina, la protezione da immunità passiva può anche esseretrasferita artificialmenteda un individuo ad un altro, tramite unsieroricco di anticorpi.^[67]

Memoria attiva e immunizzazione

La memoria attiva a lungo termine viene acquisita a seguito di un'infezione e da un'attivazione dei linfociti B e T. L'immunità attiva può anche essere generata artificialmente, attraverso lavaccinazione.Il principio alla base della vaccinazione (chiamato anche immunizzazione) è quello di introdurre un antigene di un agente patogeno al fine di stimolare il sistema immunitario e sviluppare l'immunità specifica contro quel particolare patogeno, senza però causare la malattia correlata a tale organismo.^[14]Questa induzione deliberata di una risposta immunitaria ha successo poiché sfrutta la specificità naturale del sistema immunitario, così come la sua inducibilità. Dato che la malattia infettiva è una delle principali cause di morte nella popolazione umana, la vaccinazione rappresenta la manipolazione più efficace del sistema immunitario che l'uomo ha sviluppato.^[35]^[68]

La maggior parte dei vaccini virali sono basati su virus vivi attenuati, mentre molti vaccini batterici sono basati su componenti acellulari di microrganismi, comprese delle tossine rese innocue.^[14]Poiché molti antigeni derivati da vaccini acellulari non inducono una forte risposta adattativa, i vaccini batterici sono forniti con coadiuvanti aggiuntivi che attivano le cellule che presentano l'antigene del sistema immunitario innato e massimizzano l'immunogenicità.^[69]

Immunità specifica umorale

Nella difesa specifica umorale il ruolo fondamentale spetta agli anticorpi che sono prodotti dalleplasmacelluledelle cellule derivate dalle cellule clone che a loro volta sono cellule derivate dai linfociti B.

Il processo di difesa umorale inizia quando un linfocita rileva un agente esterno grazie al suo recettore specifico, ossia rileva uno ed un solo corpo esterno, (ci sono vari gruppi di linfociti B che hanno diversi recettori) e inizia la produzione di cellule clone che in parte saranno destinate alla memoria immunologica e in parte andranno a formare le plasmacellule. Le plasmacellule poi produrranno gli anticorpi che si legheranno al corpo esterno bloccando i suoi siti attivi facilitando la fagocitosi da parte dei macrofagi.

Immunità specifica cellulare

È svolta dailinfociti T citotossici,che sono capaci di indurreapoptosinelle cellule che presentano in superficie ilcomplesso maggiore di istocompatibilità(MHC) di classe I associato allo stesso peptide che li ha attivati. Questo significa che riconoscono tutte le cellule che "mostrano" un'espressione di MHC + peptide diversa da quella delle cellule in salute ed uguale a quella che ne ha attivato l'attività citotossica. La cellula T citotossica si attacca alla cellula bersaglio con vari recettori, rilasciando vescicole contenentiperforina,granulisinaegranzimi.La perforina ha un ruolo nell'indurre la morte cellulare, contrariamente a quanto si pensava fino a pochi anni fa e cioè che servisse a generare un poro di membrana nella cellula da uccidere. La granulisina ha un'attività pro-apoptotica e microbicida. I granzimi sono serin/treonin-proteasi apoptotiche capaci di attivare la Caspasi 3 e di indurre la formazione del poro sulla membrana mitocondriale che determina la fuoriuscita delcitocromo ccon conseguente attivazione definitiva dell'apoptosi.

Disturbi dell'immunità umana

Il sistema immunitario è un insieme di processi notevolmente efficace che specificità, inducibilità e adattamento. Tuttavia possono verificarsi dei malfunzionamenti ed essi si possono dividere in tre grandi categorie:immunodeficienze,malattie autoimmunieipersensibilità.

Immunodeficienze

L'immunodeficienza si verifica quando uno o più componenti del sistema immunitario risultano inattivi. Sia nella popolazione pediatrica che in quella geriatrica, la capacità di rispondere agli agenti patogeni è minore rispetto al normale.^[70]^[71]Nei paesi sviluppati, l'obesità,l'alcolismoe l'uso didrogasono le cause più comuni di una scarsa funzione immunitaria,^[71]tuttavia, neipaesi in via di sviluppolamalnutrizioneè la causa più comune di immunodeficienza.^[71]Le diete prive di un sufficiente apporto diproteine,sono correlate con un'alterata immunità cellulo-mediata, con una diminuzione dell'attività del complemento, della funzione dei fagociti, delle concentrazioni di anticorpi IgA e della produzione di citochine. Inoltre, la perdita deltimo,in giovane età, per via dimutazioni geneticheo come risultato di unaresezione chirurgica,comporta una grave immunodeficienza e un'elevata suscettibilità alle infezioni.^[72]

Le immunodeficienze possono essere ereditate o "acquisite".^[14]Lamalattia granulomatosa cronica,dove i fagociti hanno una ridotta capacità di distruggere i patogeni, è un esempio di unamalattia ereditariaocongenita.L'AIDSe alcuni tipi ditumoresono causa dell'immunodeficienza acquisita.^[73]^[74]

Autoimmunità

Nella risposta autoimmune, una cellula normale può presentare un complessoproteico,prodotto daigeniMHC,e contenere una piccola sequenzaaminoacidica,(8-11 aminoacidi) di natura estranea algenomaoriginario ereditato dai proprigenitori.La sequenza aminoacidica estranea può derivare dalla sintesi proteica trascritta da geniviraliintegrati nel genoma stesso, o daplasmidio daoncogeni.Questa sequenza estranea,non self,viene rilevata e segnalata allecellule Natural Killer.I linfociti NK si attivano per la distruzione dell'intera cellula che contenendo dei geni estranei è diventata essa stessa alterata enon più self.Le cellule normali del corpo sono riconosciute e non vengono mai attaccate damacrofagio da cellule LNK, poiché esse esprimono frammenti proteici, col MHC, sani e intatti. Ossia esprimono solo frammenti di proteine "figlie" delDNAtrasmesso dai genitori. Il sistema immunitario distingue correttamente traself e non self.In caso di presenza di proteine anomale il sistema di difesa distrugge qualunque cellula "alterata", in qualunqueorgano.Distrugge le cellule "infette" cercando di ottenere un così dettomale minoreper l’intero organismo.

Nessunanticorpopuò penetrare all'interno di unacellulaintatta. Solo dopo la rottura dellamembrana cellulare,operata dai LNK, gli anticorpi (autoanticorpi) legano ogni componente cellulare per una mera operazione di pulizia. Per esempio, il sistema immunitario può eliminare parzialmente o totalmente latiroidedando luogo anodulidegenerativi solidi o colliquativi, può distruggere learticolazioni(artrite reumatoide), può distruggere lacute(psoriasi), può distruggere lepareti arteriosecon formazione diplacche aterosclerotiche(che potranno evolvere ininfarti cardiaci,ictus cerebrale...), può distruggere gli epiteli intestinali (come nellamalattia di Crohn,lamalattia celiaca,lacolite ulcerosa)...

Sono note circa 70 malattie autoimmuni. Se l'organismo non riuscisse a distruggere le proprie cellule “non più self” potrebbe dover accettare unmale maggiore:il rischio di sviluppare un cancro. Infatti i geni estranei, oltre alla capacità di trascrivere per sintetizzare proteine, hanno la possibilità di usare il loro macchinario replicativo attivando latopoisomerasie a seguire l'elicasie i propriprimerper duplicare l'intero genoma cellulare e di conseguenza l'intera cellula, questo dopo aver paralizzato gli 'oncosopressori' interni, inprimisi genip53,BRCA1eBRCA2,Rb,...

Un trattamento solo sintomatico nelle malattie autoimmuni si avvale difarmaci immunosoppressiviecortisonici,mentre alcunifarmaci antiviralipotrebbero costituire una terapia causale.

Ipersensibilità

Lereazioni di ipersensibilitàsono una risposta immunitaria che danneggia itessutidel corpo. Esse sono suddivise in quattro classi (dal tipo I al tipo IV) basate sui meccanismi coinvolti e dal loro decorso. L'ipersensibilità di tipo I è una reazione immediata oanafilattica,spesso associata con l'allergia.I sintomi possono variare da un leggero fastidio fino al decesso. L'ipersensibilità di tipo I è mediata dagliIgE,che innescano la degranulazione deimastocitie deibasofili,quando sono legate ad un antigene.^[75]L'ipersensibilità di tipo II si verifica quando gli anticorpi si legano agli antigeni sulle cellule del paziente, contrassegnandoli per la distruzione. Questa viene chiamata anche ipersensibilità anticorpo-dipendente (o citotossica), ed è mediata dagli anticorpiIgGeIgM.^[75]I complessi immuni (aggregazioni di antigeni, proteine del complemento e anticorpi IgG e IgM) depositati nei vari tessuti innescano reazioni di ipersensibilità di tipo III.^[75]L'ipersensibilità di tipo IV (nota anche come cellulo-mediata o ipersensibilità di tipo ritardato) di solito impiega tra due e tre giorni di tempo per svilupparsi. Le reazioni di tipo IV sono coinvolte in molte malattie autoimmuni e infettive, ma può anche comportare unadermatiteda contatto. Queste reazioni sono mediate dai linfociti T, daimonocitie daimacrofagi.^[75]

Altri meccanismi e l'evoluzione

È probabile che un sistema immunitario adattativo multicomponente, sia nato con i primivertebrati,in quanto gliinvertebratinon sono in grado di produrre linfociti o una risposta umorale basata sugli anticorpi.^[1]Molte specie, tuttavia, utilizzano alcuni meccanismi che sembrano essere precursori di alcuni aspetti dell'immunità dei vertebrati. Un sistema immunitario appare anche nelle strutturalmente più semplici forme di vita; i batteri possiedono un unico meccanismo di difesa, chiamato "sistema di resitrizione-modificazione"per proteggersi dagli agenti patogeni virali, chiamatibatteriofagi.^[76]Iprocariotipossiedono anche un'immunità acquisita, attraverso un sistema che utilizza sequenzeCRISPRper conservare frammenti delgenomadelbatteriofagodi cui è venuto precedentemente in contatto, che consente a loro di bloccare la replicazione del virus attraverso una forma diinterferenza dell'RNA.^[77]^[78]Elementi offensivi del sistema immunitario sono presenti anche neglieucarioti unicellulari,ma vi sono pochi studi che analizzano il loro ruolo.^[79]

Irecettori di riconoscimento di patternsono proteine utilizzate da quasi tutti gli organismi per identificare le molecole associate ai patogeni. I peptidi antimicrobici, chiamati defensine, sono una componente evolutivamente conservata della risposta immunitaria innata che si trova in tutti gli animali e in tutte le piante, costituendo la principale forma di immunità sistemica degli invertebrati.^[1]Ilsistema del complementoe ifagociti,sono utilizzati anche dalla maggior parte delle forme di vita invertebrata. Laribonucleasie il percorso dell'interferenza dell'RNA si sono conservati in tutti gli eucarioti e si ritiene che possano svolgere un ruolo nella risposta immunitaria ai virus.^[80]

A differenza degli animali, le piante sono prive di fagociti, ma le risposte immunitarie di molti vegetali coinvolgono segnali chimici sistemici che vengono inviati attraverso una struttura.^[81]Le cellule vegetali individuali rispondono alle molecole associate a patogeni noti come modelli grazie aiprofili molecolari associati ai patogeni(o PAMP, daPathogen Associated Molecular Patterns).^[82]Quando una parte di una pianta si infetta, essa produce una risposta ipersensibile localizzata, per cui le cellule nel sito di infezione subiscono una rapidaapoptosial fine di prevenire la diffusione della malattia in altre parti di essa. Laresistenza sistemica acquisita(SAR) è un tipo di risposta difensiva utilizzata dalle piante e che la rende resistente a un particolare agente infettivo.^[81]I meccanismi disilenziamento dell'RNAsono particolarmente importanti in questa risposta sistemica in quanto possono bloccare la replicazione del virus.^[83]

Immunologia dei tumori

Un altro ruolo importante del sistema immunitario è quello di identificare ed eliminare itumori.Questo compito è chiamatosorveglianza immunitaria.Le mutate cellule tumorali esprimono antigeni che non si trovano sulle cellule normali. Per il sistema immunitario, questi antigeni appaiono estranei e la loro presenza induce i linfociti ad attaccarle. Gli antigeni espressi dai tumori hanno diverse fonti;^[85]alcuni sono derivati daivirus oncogeni,come ilpapillomavirus umanocausa deltumore cervicale,^[86]mentre altri sono proteine proprie dell'organismo che vengono prodotte a bassi livelli nelle cellule normali ma raggiungono alti livelli in quelle tumorali. Un esempio, è l'enzima tirosinasiche quando viene espresso ad alti livelli, trasforma alcune cellule della pelle (ad esempio imelanociti) in neoplasie chiamatemelanomi.^[87]^[88]Una terza possibile fonte di antigeni tumorali sono le proteine che normalmente sono importanti per la regolazione dellacrescita cellularee per la sopravvivenza, che frequentano mutano in molecole che inducono i tumori, chiamateoncogeni.^[85]^[89]^[90]

La principale risposta del sistema immunitario ai tumori consiste nella distruzione delle cellule anormali, utilizzando i linfociti T killer, talvolta con l'assistenza dei linfociti T helper.^[88]^[91]Gli antigeni tumorali sono presentati sulle molecole MHC di classe I in un modo simile agli antigeni virali. Questo permette ai linfociti T killer di riconoscere la cellula tumorale come anormale.^[92]Anche i linfociti NK sono in grado di uccidere le cellule tumorali in modo simile, soprattutto se queste presentano meno molecole MHC di classe I sulla loro superficie del normale; questo è un fenomeno comune nei tumori.^[93]A volte gli anticorpi vengono generati contro le cellule tumorali per consentire la loro distruzione da parte delsistema del complemento.^[89]

Chiaramente, alcune cellule mutate eludono il sistema immunitario e progrediscono dando luogo alle neoplasie.^[94]Le cellule tumorali spesso hanno un ridotto numero di molecole MHC di classe I sulla loro superficie, evitando in tal modo il rilevamento da parte dei linfociti T killer.^[92]Alcune cellule tumorali rilasciano anche prodotti che inibiscono la risposta immunitaria; per esempio secernendo la citochinaTGF-β,che sopprime l'attività dei macrofagi e dei linfociti.^[95]Inoltre, può svilupparsi una tolleranza immunologica contro gli antigeni tumorali, così che il sistema immunitario non riesca ad attaccare le cellule neoplastiche.^[94]

Paradossalmente, i macrofagi possono promuovere la crescita neoplastica;^[96]questo avviene quando le cellule tumorali inviano citochine che attirano i macrofagi, che poi essi stessi generano citochine e fattori di crescita che alimentano lo sviluppo del tumore. Inoltre, una combinazione dell'ipossianel tumore e una citochina prodotta dai macrofagi, induce le cellule tumorali a diminuire la produzione di una proteina che blocca lametastasie quindi aumenta la diffusione delle cellule tumorali.

Regolazione fisiologica

Gliormonipossono agire come immunomodulatori, alterando la sensibilità del sistema immunitario. Ad esempio, gliormoni sessualifemminili sono noti per essere immunostimolanti sia della risposta adattiva che della risposta innata.^[97].^[98]Alcune malattie autoimmuni, come illupus eritematosocolpiscono preferenzialmente le donne e il loro esordio coincide spesso con lapubertà.Per contro, gli ormoni sessuali maschili, come iltestosterone,sembrano essere immunosoppressivi.^[99]Si pensa che anche altri ormoni siano in grado di regolare il sistema immunitario, in particolare laprolattina,l'ormone della crescitae lavitamina D.^[100]^[101]

Quando un linfocita T incontra un agente patogeno esterno, estende unrecettore della vitamina D.Questo è essenzialmente un dispositivo di segnalazione che permette ai linfociti T di legarsi alla forma attiva della vitamina D, lo steroide dell'ormonecalcitriolo.I linfociti T hanno un rapporto simbiotico con la vitamina D, infatti non solo estendono il recettore per essa, ma esprimono anche ilgene CYP27B1,che è il gene responsabile per la conversione della versione pre-ormone della vitamina D, il calcidiolo, nella versioneormone steroideo,ilcalcitriolo.Solo dopo che si forma il legame con calcitriolo, i linfociti T possono svolgere la loro funzione prevista. Altre cellule del sistema immunitario note per esprimere il gene CYP27B1 e quindi attivare la vitamina D calcidiolo, sono lecellule dendritiche,icheratinocitie imacrofagi.^[102]^[103]

Si ritiene che un progressivo declino dei livelli ormonali con l'avanzare dell'età, sia parzialmente responsabile per l'indebolimento della risposta immunitaria che si riscontra negli individui anziani.^[104]Al contrario, alcuni ormoni sono regolati dal sistema immunitario, in particolare l'attività dell'ormone tiroideo.^[105]Il declino relativo all'età nella funzione immunitaria è anche legato alla diminuzione dei livelli di vitamina D negli anziani. Con l'invecchiamento accadono due eventi che possono influenzare negativamente i propri livelli di vitamina D. In primo luogo, essi tendenzialmente rimangono maggiormente in casa per via di un'attività motoria ridotta e questo significa che prendono meno sole, producendo quindi menocolecalciferolotramite leradiazioni ultraviolette.In secondo luogo, lacutedi una persona anziana diventa meno abile nel produrre vitamina D.^[106]

Sonno e riposo

Il sistema immunitario viene influenzato dalsonnoe dal riposo,^[107]infatti si è dimostrato che laprivazione del sonnoè dannosa per la funzione immunitaria.^[108]Un complesso sistema difeedbacke loop che coinvolgecitochine,come l'interleuchina 1e ilfattore di necrosi tumorale-α,prodotte in risposta alle infezioni, sembra svolgere un ruolo nella regolazione della fasenon-rapid eye movement(REM) del sonno.^[109]Così la risposta immunitaria alle infezioni può comportare modifiche al ciclo del sonno, tra cui un aumento delsonno a onde lenterispetto al sonno REM.^[110]

Quando si soffre di privazione del sonno, le vaccinazioni attive possono avere una diminuzione dell'effetto provocando una ridotta produzione di anticorpi e una risposta immunitaria meno efficiente, rispetto a quella che si osserverebbe in un individuo ben riposato. Inoltre, proteine comeNFIL3,che hanno dimostrato di essere strettamente correlate sia con la differenziazione dei linfociti T che con iritmi circadiani,possono essere influenzate attraverso il disturbo dei cicli di luce naturale per via della privazione del sonno, dei lavori a turni, ecc. Come di conseguenza, ciò può portare all'aumento delle patologie croniche, come le malattie cardiache, il dolore cronico e l'asma.^[111]

Oltre alle conseguenze negative della privazione del sonno, lo stravolgimento del sistema circadiano ha dimostrato di avere forti effetti regolatori sulle funzioni immunologiche che interessano sia l'immunità innata che quella adattativa. In primo luogo, durante la fase iniziale del sonno ad onde lente, un calo improvviso dei livelli ematici dicortisolo,adrenalinaenoradrenalinainducono un aumento dei livelli ematici degli ormonileptina,dell'ormone ipofisario della crescitae dellaprolattina.Questi segnali inducono uno stato pro-infiammatorio, per via della produzione di citochine interleuchina 1, interleuchina-12, TNF-alfa einterferone gamma.Queste citochine poi stimolano le funzioni immunitarie come l'attivazione delle cellule immunitarie, la loro proliferazione e la differenziazione.^[112]

Durante i periodi di veglia, le cellule effettrici differenziate, come i linfociti citotossici natural killer e i linfociti T citotossici, presentano un picco di attività in modo da ottenere una risposta efficace contro eventuali agenti patogeni intrusi. Vi sono due teorie che cercano di spiegare perché lo stato pro-infiammatorio è riservato al tempo di sonno. La prima considera che se l'infiammazione si verificasse durante i periodi di veglia, causerebbe gravi menomazioni cognitive e fisiche, mentre la seconda considera la presenza dellamelatoninanei periodi di sonno. L'infiammazione provoca una grande quantità distress ossidativoe la presenza di melatonina durante i periodi di sonno potrebbe contrastare attivamente la produzione diradicali liberidurante questo periodo.^[112]^[113]

Nutrizione e dieta

Apporti nutritivi troppo elevati, sono correlati con malattie come ildiabetee l'obesitàche sono note per influenzare la funzione immunitaria. Anche una cattivadieta,così come alcune carenze di minerali ed elementi nutrizionali specifici, può essere causa di una compromissione della risposta immunitaria.^[114]

Gli alimenti ricchi di alcuniacidi grassipossono essere promotori di un sistema immunitario sano.^[115]Analogamente, una denutrizione fetale può causare un danno permanente al sistema.^[116]

Fattori ambientali

Diversi studi hanno dimostrato che l'inquinamentopuò influenzare negativamente il sistema immunitario^[117]^[118]^[119]^[120]^[121]^[122].

Manipolazione in medicina

La risposta immunitaria può essere manipolata per sopprimere le risposte indesiderate derivanti dalle malattie autoimmuni, dalle allergie e dalrigetto di trapiantoe per stimolare le risposte di protezione contro gli agenti patogeni che in gran parte sfuggono al sistema immunitario o aitumori.

Immunosoppressione

Farmaci immunosoppressorivengono usati per controllare i disordini autoimmuni o l'infiammazione quando si verifica un eccessivo danno tissutale, oltre che per prevenire il rigetto del trapianto dopo aver subito untrapianto d'organo.^[35]^[123]

Farmaci antinfiammatorisono spesso utilizzati per controllare gli effetti dell'infiammazione, tra questi, iglucocorticoidisono i più potenti; tuttavia questi farmaci possono avere moltieffetti collateraliindesiderati, comeobesitàaddominale,iperglicemia,osteoporosi,dunque il loro uso deve essere controllato scrupolosamente.^[124]Basse dosi di farmaci anti-infiammatori sono spesso usati in combinazione con farmaci citotossici o immunosoppressivi, come ilmetotrexatoo l'azatioprina.I farmaci citotossici inibiscono la risposta immunitaria uccidendo le cellule in divisione, come i linfociti T attivati. Tuttavia, vengono uccise indiscriminatamente le cellule che si dividono e altri organi vengono colpiti, provocando effetti collaterali tossici.^[123]I farmaci immunosoppressori, come laciclosporina,evitano che i linfociti T rispondano ai segnali correttamente inibendo le vie ditrasduzione del segnale.^[125]

Immunostimolazione

Laterapia con anticorpi monoclonalistimola il sistema immunitario ad attaccare le cellule deltumore.

Note

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V·D·M Sistema linfoide
Organi linfoidi primari	midollo osseo·timo(corpuscoli di Hassall)
Organi linfoidi secondari:milza(sangue)	ilo·trabecola·polpa rossa·polpa bianca
Organi linfoidi secondari:linfonodi(fluido extracellulare)	seno sottocapsulare·paracortex·vasi linfatici·venule ad endotelio alto
Organi linfoidi secondari:linfonodi	anello di Waldeyer·linfonodi della testa e del collo·linfonodi ascellari·linfonodi inguinali
Organi linfoidi secondari:MALT(mucosa)	GALT·placche di Peyer