Ifosfamide

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Ifosfamide
NomeIUPAC
N-3-bis(2-cloroetil)-1,3,2-ossazafosfinan-2-ammid-2-ossido
Caratteristiche generali
Formula brutaomolecolareC7H15Cl2N2O2P
Massa molecolare(u)261,1 g mol−1
Numero CAS3778-73-2
Numero EINECS223-237-3
Codice ATCL01AA06
PubChem3690
DrugBankDBDB01181
SMILES
!<--O=P1(OCCCN1CCCl)NCCCl-->
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Endovenosa
Dati farmacocinetici
Biodisponibilità100%
MetabolismoEpatico
Emivita60-80% in 72 ore
EscrezioneRenale (98%), feci (2%)
Indicazioni di sicurezza
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Laifosfamideè unamostarda azotata,un chemioterapico antineoplastico e più precisamente unagente alchilanteanalogo strutturale dellaciclofosfamiderispetto alla quale presenta alcune differenze per quanto riguarda lo spettro e l'attività antitumorale.

Chimica

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Il composto si presenta come una polvere cristallina biancastra. Facilmente solubile in acqua, è molto solubile inalcool etilico,metilicoedisopropilico,neldiclorometanoed inacetato di etile. Una soluzione al 10% di principio attivo, in acqua, ha unpHcompreso fra 4 e 7.

Farmacodinamica

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Ifosfamide è un profarmaco che viene attivato a livelloepaticoda enzimi delcitocromo P450con formazione di unamostarda azotatabifunzionale, la ifosforamide che rappresenta il principale metabolita attivo. La ifosforamide è dotata di 2 gruppi elettrofili che possono alchilareguanina,adeninaecitosina. Si formano legami crociati tra due eliche diDNAe ciò interferisce con la replicazione dell'acido nucleico stesso, con la trascrizione dell'RNAed infine con la sintesi delleproteine. La ifosfamide non èciclo-specifica, anche se i suoi effetti sono molto più evidenti quando la cellula entra nella fase di attiva sintesi e duplicazione del materiale genetico, la cosiddettafase S.
Il composto è dotato anche di attività immunosoppressiva.

Farmacocinetica

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A seguito di somministrazione per viaendovenosaviene raggiunto un picco diconcentrazione plasmatica(Cmax) dopo circa 20-30 minuti. L'emivita plasmatica,in rapporto al dosaggio, varia tra 4 e 15 ore. Nei soggetti anziani l'emivita tende ad essere un poco più prolungata.[1]Ifosfamide non si lega alleproteine plasmatiche.
Il farmaco viene metabolizzato nel fegato a metaboliti attivi ed inattivi. In particolare viene metabolizzato a 4-idrossiifosfamide da enzimi microsomiali. Questa è in equilibrio con aldoifosfamide, che ne rappresenta la forma aldeidica aperta, la quale a sua volta spontaneamente evolve a ifosforamide con liberazione diacroleina.[2] Il metabolismo della ifosfamide sembra andare incontro a saturazione in caso di somministrazione di elevati dosaggi. Acroleina ed altri metaboliti della ifosfamide, hanno un'azione irritante a livello dell'epiteliodeltratto urinarioe possono causare gravicistiti emorragiche. Il composto e relativi metaboliti sono eliminati dall'organismo principalmente attraverso l'emuntorio renaleed in misura quasi trascurabile (2%) tramite lefeci.[3][4]

Tossicologia

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Nel ratto il valore dellaDL50,per somministrazione intraperitoneale, è di 160 mg/kg peso corporeo.

Usi clinici

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La ifosfamide viene utilizzata nel trattamento di tumori di natura solida. In particolare è stata utilizzata per il trattamento delcancro testicolare,[5][6][7]per ilsarcomadei tessuti molli,[8][9][10]osteosarcoma,[11][12]tumore della vescicaavanzato,[13][14]carcinoma polmonare a piccole cellule,[15][16][17]cancro dell'ovaio[18][19][20]e della cervice uterina,[21][22]carcinoma mammario[23][24]elinfomi non-Hodgkin.[25][26][27]

Effetti collaterali e indesiderati

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Il farmaco può causare una mielosoppressione transitoria, dose-dipendente conleucopenia,neutropeniaetrombocitopenia.[28][29][30]
Sono frequentemente descritti gravi effetti tossici a carico dell'apparato urinario:cistiti emorragichetalvolta fatali (per irritazione chimica causata dai metaboliti attivi del farmaco),disuria,aumento della frequenza delle minzioni,ematuria,incremento dell'azotemia e della creatininemia.[31]
Da considerare anche il rischio di tossicità a livello delsistema nervoso centrale(SNC):sonnolenza,disorientamento,confusione mentale,allucinazioni,letargiaecomasono i sintomi caratteristici.[32]
Altri eventi avversi comuni sononausea,vomito,alopecia. In alcuni pazienti può manifestarsi una nefrotossicità:insufficienza renale acutae cronica,sindrome di Fanconi,[33][34]diabete insipido,[35]acidosi tubulare renale,[36]glicosuriaeproteinuria.[37]

Controindicazioni

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Il farmaco è controindicato nei soggetti conipersensibilitànota alprincipio attivo. È inoltre controindicato in pazienti affetti dainsufficienza epaticaerenale,aplasia del midollo osseo omielosoppressione.Non deve essere somministrato a soggetti con concomitanti infezioni, in particolare se a carico del tratto urinario. La somministrazione in associazione amercaptano solfonato(MESNA), in grado di legare i metaboliti tossici del farmaco a livello del tubulo renale, ed una adeguata idratazione del paziente, ne riduce la tossicità a livello renale.[38][39]

Dosi terapeutiche

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L'ifosfamide viene somministrata per e.v. in bolo (soluzione diluita al 4%) o per infusione della durata di 30-120 minuti dopo diluizione in soluzione glucosata. La dose usuale totale è di 8-10 g/m2 di superficie corporea da somministrare in 3-5 giorni. Il ciclo può essere ripetuto ad intervalli di 2-4 settimane in relazione al numero dei leucociti. Alternativamente si possono somministrare 5-6 g di farmaco (fino a un massimo di 10 g) per infusione continua della durata di 24 ore.

Gravidanza e allattamento

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L'uso di ifosfamide nel primo trimestre di gravidanza è controindicato. In ogni caso il farmaco può essere utilizzato in gravidanza solo dopo una attenta valutazione del beneficio atteso per la madre rapportato al rischio potenziale che può correre ilfeto. La FDA (Food and Drug Administration) ha inserito ifosfamide in classe D per l'uso in gravidanza. In questa classe rientrano i farmaci per i quali, nonostante l'evidenza positiva di rischi sul feto umano, i benefici terapeutici potrebbero giustificarne l'uso in gravidanza.[40][41]
Il composto viene secreto nel latte umano e l'impiego di ifosfamide nelle donne cheallattano al senoè sconsigliato.

Interazioni

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  • Farmaci che inducono l'attività degli enzimi microsomiali epatici: possono esaltare gli effetti farmacologici e tossici della ifosfamide.
  • Antidiabetici orali: la co-somministrazione con ifosfamide può potenziarne l'effetto ipoglicemizzante.
  • Warfarin:l'assunzione concomitante con ifosfamide-MESNA può causare disturbi della coagulazione.
  • Cisplatino:la co-somministrazione incrementa il rischio di nefrotossicità.[42]
  • Agenti mielosoppressivi: l'assunzione concomitante esalta i possibili effetti tossici di tipo ematologico.

Note

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Bibliografia

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