Durante l'annuale riunione dei proprietari della squadre tenutasi a marzo del 2010 vennero decise le seguenti modifiche alle regole:
Venne deciso di modificare la regola della sudden death relativa alla disputa dei tempi supplementari delle partite di play-off. Nel caso in cui la squadra che ha ottenuto il primo possesso di palla in seguito al lancio della monetina realizzi un field goal, l'altra squadra ha diritto ad avere un successivo possesso. Se al termine dei primi due possessi di palla il risultato fosse ancora di parità si tornerebbe ad applicare la sudden death. Tale modifica venne adottata dopo aver verificato che, dal 1994, le partite finite ai tempi supplementari sono state vinte per il 59,8% dalla squadra che ha ottenuto il primo possesso di palla e per il 34,4% delle volte segnando proprio al primo possesso[5].
Venne deciso di estendere la definizione di "ricevitore indifeso" ((defenseless receiver)), cioè di un ricevitore che non può essere colpito alla testa o nella zona del collo da un avversario che gli si getta contro con il casco, le spalle o l'avambraccio, ad ogni giocatore e non solo ai ricevitori di ruolo[6].
Venne deciso di dichiarare immediatamente terminata un'azione se il portatore di palla dovesse perdere il casco[6].
Venne deciso di cambiare la posizione dell'umpire da dietro i linebacker al backfield offensivo in modo da evitare che possano essere d'intralcio alle azioni[7].
Venne deciso che le penalità di 15 iarde relativi a falli personali commessi dopo la fine di un'azione al termine del secondo o quarto periodo di gioco venissero scontate al kickoff rispettivamente del terzo quarto del tempo supplementare. In precedenza tali penalità non venivano comminate[7].
Venne deciso che un punt returner che segnali un fair catch, ma che non riesca a catturare subito la palla, abbia la possibilità di recuperarla, prima che questa tocchi terra, senza che venga disturbato dagli avversari. Se un avversario dovesse colpirlo in questa situazione, la squadra che riceve il punt riprenderebbe il gioco dal punto del fallo senza ulteriori penalità[7].
Venne resa definitiva la modifica provvisoria, adottata nel 2009, riguardante i casi in cui la palla in gioco colpisca strutture sospese sopra il campo di gioco[7][8].
Venne deciso di comprendere nei casi decisi dall'instant replay anche quelli relativi a possibili interferenze sul pallone[7].
Venne deciso che, se il tempo dovesse essere fermato nell'ultimo minuto del secondo o quarto periodo di gioco in seguito ad un instant replay, ma non sarebbe stato da fermare in condizioni normali, si sarebbero tolti dieci secondi dal cronometro[7].
La stagione regolare è iniziata il 9 settembre 2010 con la partita inaugurale disputata al Louisiana Superdome tra i campioni in carica dei New Orleans Saints e i Minnesota Vikings, mentre il resto della prima giornata si è svolto il 12 e 13 settembre.da quest'anno nell'ultima giornata ci saranno solo match tra squadre della stessa division. La stagione terminata il 2 gennaio 2011[1], si è svolta in 17 giornate durante le quali ogni squadra ha disputato 16 partite secondo le regole del calendario della NFL.
In questa stagione gli accoppiamenti Intraconference e Interconference tra Division sono stati i seguenti
I play-off sono iniziati con il Wild Card Weekend l'8 e 9 gennaio 2011. Successivamente si sono giocati i Divisional Playoff il 15 e 16 gennaio e i Conference Championship Game il 23 gennaio. Il Super Bowl XLV si è giocato il 6 febbraio 2011 nel Cowboys Stadium di Arlington[1].
^Filadelfia è finita davanti ai Giants per aver vinto entrambi gli scontri diretti.
^Dallas è finita davanti a Washington per il miglior risultato nella Division (3-3 contro 2-4 dei Redskins).
^Pittsburgh è finita davanti a Baltimora per il miglior risultato nella Division (5-1 contro 4-2 dei Ravens).
^Green Bay ha ottenuto il seed 6 su Tampa Bay in base alla media della percentuale di vittorie delle squadre battute (486 contro 368 dei Buccaneers) e sui Giants in base al risultato dello scontro diretto.
^Detroit è finita davanti a Minnesota per il miglior risultato nella Division (2-4 contro 1-5 dei Vikings).
^Indianapolis ha ottenuto il seed 3 su Kansas City in base al risultato dello scontro diretto.
^Houston è finita davanti a Tennessee per il miglior risultato nella Division (3-3 contro 2-4 dei Titans).
^Seattle è finita davanti a Saint Louis per il miglior risultato nella Division (4-2 contro 3-3 dei Rams).