Acetilcolina
Acetilcolina | |
---|---|
NomeIUPAC | |
2-acetossietil-trimetilammonio | |
Abbreviazioni | |
ACh | |
Caratteristiche generali | |
Formula brutaomolecolare | C7H16NO2 |
Massa molecolare(u) | 146,2089 |
Aspetto | polvere cristallina incolore/bianca, igroscopica (cloruro) |
Numero CAS | |
Numero EINECS | 200-128-9 |
PubChem | 187 |
DrugBank | DBDB03128 |
SMILES | CC(=O)OCC[N+](C)(C)C |
Indicazioni di sicurezza | |
Simboli di rischio chimico | |
attenzione | |
Frasi H | 315-319-335 |
Consigli P | 261-305+351+338[1] |
La molecola dellaacetilcolina(abbr.ACh,dall'ingleseAcetylCholine) è uno deineurotrasmettitoripiù importanti. È responsabile della trasmissione nervosa sia a livello disistema nervoso centralesia disistema nervoso perifericonell'uomo,e in molti altri organismi. Nel corso della storia dell'uomo è stata il primo neurotrasmettitore ad essere scoperto.
Struttura
[modifica|modifica wikitesto]L'acetilcolina è unesterediacido aceticoecolina.La sua struttura è mostrata a lato.
Storia
[modifica|modifica wikitesto]La molecola è stata scoperta nel 1914 daHenry Hallett Dale[2],grazie all'azione che la molecola ha sul tessuto cardiaco. Il suo ruolo di neurotrasmettitore fu confermato daOtto Loewi,che la nominò inizialmente comevagus-stoff,perché secreta dal nervo vago[3].Entrambi ricevettero nel 1936 ilPremio Nobel per la medicina.
Studi successivi hanno mostrato che il legame di ACh con il recettore specifico (ACh-receptor), presente suimuscoli scheletrici,è in grado di aprire icanali di membranapresenti. Gliionicalcioentrano nella cellula muscolare, stimolandone lacontrazione. L'acetilcolina è anche utilizzata nelle sinapsi del SNC, dove produce generalmente uno stimolo di tipo eccitatorio. Trasmette anche l'impulso diretto alleghiandoleattraverso ilsistema nervoso autonomoed in particolare attraverso la via parasimpatica.
L'acetilcolina risulta positiva con la maggior parte dei reattivi generali per glialcaloidi,dando colorazione o precipitato caratteristico.
Recettori colinergici
[modifica|modifica wikitesto]Vi sono due tipi di recettori per l'ACh: irecettori muscarinicie irecettori nicotinici.
Leazioni muscarinichecorrispondono a quelle indotte dall'ACh rilasciata dalle terminazioni nervose parasimpatiche postgangliari, con due significative eccezioni:
- L'ACh provoca una vasodilatazione generalizzata, nonostante buona parte dei vasi non sia innervata dal sistema parasimpatico.
- L'ACh provoca la secrezione da parte delle ghiandole sudoripare, che sono innervate da fibre colinergiche del sistema nervoso simpatico.
Leazioni nicotinichecorrispondono a quelle dell'ACh rilasciata a livello delle sinapsi gangliari dei sistemi simpatico e parasimpatico, della placca neuromuscolare dei muscoli volontari e delle terminazioni nervose dei nervi splancnici che circondano le cellule secretorie della midollare del surrene.
Sintesi, liberazione e degradazione
[modifica|modifica wikitesto]L'acetilcolina è sintetizzata generalmente neineuronidall'enzimacolina acetil-transferasiutilizzando comesubstratocolina,a sua volta biosintetizzata a livelloepaticoa partire dallaserina,e il gruppo acetile dell'acetil-CoA,prodotto neimitocondri.L'attività di questo enzima può essere notevolmente ridotta dacomposti organicidelmercurio,che hanno alta affinità per il gruppo sulfidrilico dell'acetil-CoA. Questa inibizione può portare a deficienza di acetilcolina, con conseguenze rilevanti sulla funzione motoria.
L'enzimaacetilcolinesterasi(AChE) è responsabile della degradazione, per idrolisi, dell'acetilcolina, riconvertita in colina. Tale enzima, presente nelle terminazioni nervose, è responsabile dell'interruzione nella trasmissione del segnale. L'acetilcolina può essere degradata anche da altre colinesterasi, come la butirrilcolinesterasi, che però la legano con affinità minore.
La maggior parte dell'acetilcolina sintetizzata viene immagazzinata all'interno divescicole sinaptiche,dalle quali si ha un rilascio attraverso l'esocitosiattivata dall'ingresso delcalcionella terminazione nervosa. Le vescicole colinergiche accumulano acetilcolina con un meccanismo di trasporto attivo per mezzo di unaproteinatrasportatrice specifica.
La maggior parte dell'ACh appena sintetizzata viene trasportata all'interno divescicolecitosoliche verso la regione presinaptica delneurone.In questa sede le vescicole sono immagazzinate e fungono da vero e proprio deposito di ACh in attesa del segnale di rilascio. Solo la forma depositata nelle vescicole può svolgere correttamente il ruolo dineurotrasmettitore.Il processo di rilascio dell'Ach dalle vescicole di deposito viene cominciato da unpotenziale d'azionetrasmesso lungo l'assonefino alla membrana nervosa presinaptica. In questa sede, il potenziale d'azione genera l'apertura deicanali del calcio(dettivoltaggio-dipendenti). Gliionicalciopresenti nellospazio sinapticoentrano nella regione presinaptica del neurone, producendo l'uscita di Ach nello spazio sinaptico stesso, attraverso la fusione della membrana delle vescicole con lamembrana cellularedel neurone.
L'azione di neurotrasmissione di ACh è dovuta al legame tra ACh e gliACh-receptorspresenti sulla membrana post-sinaptica. Come già accennato, l'enzima AChE (colinesterasi), presente in soluzione, è deputato alla degradazione di ACh e alla conclusione dello stimolo.
Più nel dettaglio, l'acetilcolina è secreta da questi neuroni.
- NelSNCsono coinvolti i neuroni di tre regioni specifiche:
- i neuroni del pons dorsolaterale, che hanno numerosi bersagli all'interno del SNC e sono coinvolti nel sonnoREM;
- i neuroni del prosencefalo basale (basal forebrain), la maggior fonte di innervazione colinergica di origine corticale, coinvolti nell'apprendimento;
- i neuroni della regione mediale del setto pellucido, che proietta i suoiassonisoprattutto verso il sistema limbico;
- anche molti interneuroni dei gangli basali sono colinergici.
- NelSNPsono coinvolti i seguenti tipi di neuroni:
- imotoneuronidella via somatica, che provocano la contrazione muscolare scheletrica;
- i neuroni delsistema nervoso autonomo:
- i neuroni pre- e post-gangliari del sistema nervoso parasimpatico;
- i neuroni pre-gangliari del sistema nervoso ortosimpatico.
Dopo il suo rilascio, l'ACh diffonde nello spazio sinaptico legandosi ai recettori postsinaptici. In corrispondenza delle sinapsi colinergiche veloci (giunzione neuromuscolare, sinapsi gangliari), ma non di quelle lente (muscolatura liscia, cellule ghiandolari, cuore, ecc.) l'ACh rilasciata viene idrolizzata molto rapidamente (entro 1 ms), di conseguenza il suo effetto ha durata molto breve. Le molecole di ACh rimangono legate al recettore per una durata di circa 2 ms.
Modulazione presinaptica
[modifica|modifica wikitesto]La liberazione dell'acetilcolina è regolata da alcuni mediatori, tra cui l'acetilcolina stessa, che agiscono sui recettori presinaptici. I recettori inibitori di tipo M2,presenti nelle terminazioni nervose parasimpatiche postgangliari, partecipano all'autoinibizione della liberazione dell'acetilcolina; anche altri mediatori, come ad esempio lanoradrenalina,inibiscono il rilascio di acetilcolina. D'altro canto, si ritiene che nella giunzione neuromuscolare irecettori nicotinici presinaptici siano in grado di facilitare la liberazione dell'acetilcolina,un meccanismo che può consentire alla sinapsi di funzionare durante attività prolungate di elevata frequenza.
Eventi elettrici coinvolti nella trasmissione colinergica
[modifica|modifica wikitesto]L'ACh, agendo sulle membrane postsinaptiche di unasinapsinicotinica, provoca un significativo aumento della sua permeabilità aicationi,in particolare a Na+,K+e, in misura minore, Ca++.A causa dell'elevato gradiente elettrochimico, ai due lati dellamembrana cellularesi verifica unflusso verso l'interno di Na+che determina ladepolarizzazionedella membrana postsinaptica. Questa depolarizzazione, mediata dal trasmettitore, viene chiamatapotenziale di placca(epp) nel caso delle fibre muscolari, opotenziale postsinaptico eccitatorio veloce(epsp) a livello delle sinapsi gangliari.
- In unafibra muscolarel'epp localizzato si propaga nelle zone adiacenti, elettricamente eccitabili, della fibra muscolare; se la sua ampiezza è sufficiente a raggiungere la soglia di eccitazione, viene scatenato unpotenziale d'azione,che si propaga al resto della fibra e determina lacontrazione.
- In unacellula nervosaladepolarizzazionedel corpo cellulare o di un dendrite da parte di un epsp veloce provoca un flusso locale di corrente, che depolarizza il segmento iniziale dell'assone della cellula, dal quale, se l'epsp è sufficientemente grande, si genera un potenziale d'azione. Latubocurarina,un farmaco che blocca l'azione dell'ACh sulla membrana postsinaptica della cellula gangliare, riduce l'ampiezza dell'epsp veloce fino a renderlo non più in grado di scatenare il potenziale d'azione, sebbene la cellula sia ancora in grado di rispondere se stimolata elettricamente in senso antidromico.
Blocco da depolarizzazione
[modifica|modifica wikitesto]Ilblocco da depolarizzazionesi manifesta nellesinapsicolinergiche quando i recettori eccitatori nicotinici vengono persistentemente attivati da agonisti nicotinici, e deriva da una diminuzione dell'eccitabilità elettrica della cellula postsinaptica.
L'applicazione dinicotinain ungangliosimpatico determina ladepolarizzazionedella cellula, che inizialmente dà luogo a una scarica di potenziali d'azione. Dopo alcuni secondi questa scarica cessa, e la trasmissione risulta bloccata. La ragione principale alla base della perdita di eccitabilità elettrica durante un periodo di sostenuta depolarizzazione è rappresentata dal fatto che icanali del sodiovoltaggio-sensibili diventano inattivi (cioè refrattari), e non sono più in grado di aprirsi in risposta a un breve stimolo depolarizzante.
Antagonisti e bloccanti
[modifica|modifica wikitesto]Le α tossine sono sostanzeantagonistedella ACh e si trovano nelcuraroe nel veleno delcobra.Una sostanza antagonista ha un'elevata affinità per il recettore, ma non scatena l'effetto che scatena il normale ligando e quindi occupando il sito di attacco blocca l'azione del mediatore. Negli animali in cui si iniettano α tossine la morte sopraggiunge per paralisi respiratoria. La presenza di recettori per mediatori che hanno agonisti e antagonisti rende la giunzione sinaptica influenzabile da farmaci. Dopo che ACh si lega al recettore e svolge la sua funzione dev'essere subito eliminata, poiché gli eventi a livello della giunzione sinaptica si susseguono a intervalli di tempo rapidissimi. Dopo che ACh si lega al recettore è scissa da ACh-esterasi in acetato e colina, quest'ultima ritorna nell'assone.
Nell'assone la colinacetilasi sintetizza ACh a partire sia da colina riciclata sia da quella neosintetizzata. L'enzimaacetilcolinesterasi(abbrev.AChE), presente nellospazio sinaptico,degrada ACh nei due metaboliti inattivi colina eacido acetico.L'effetto devastante di molecole come igas nervinisono legati alla loro attività inibitoria nei confronti di AChE, che genera la stimolazione continua di muscoli, ghiandole e SNC. Un buon numero di insetticidi svolgono la loro attività sulla variante di AChE presente negliinsetti.Farmaci che riducono l'attività di AChE (in misura molto minore) sono in ogni caso molto usati per la cura di malattie causate da una ridotta presenza di ACh, come lamalattia di Alzheimer.
La tossina delbotulinoagisce sopprimendo il rilascio di ACh nella sinapsi; il veleno dellavedova neraha l'effetto opposto.
Farmacologia
[modifica|modifica wikitesto]Esistono due grandi classi di recettori per l'ACh (abbrev.AChR): i recettori nicotinici e quelli muscarinici. Il loro nome è legato alle molecole originariamente utilizzate per la loro caratterizzazione.
I recettori nicotinici sono di tipoionotropo,permeabili agli ionisodio,potassioecloro.Sono stimolati dallanicotinae inibiti dalcuraro.Gli AChR di tipo nicotinico sono presenti a livello del SNC e periferico, in particolare i recettori nicotinici di tipo N1 si trovano a livello gangliare, quelli N2 nella placca neuromuscolare (muscolatura striata).
I recettori muscarinici sono di tipometabotropico.Sono stimolati dallamuscarinae bloccati, ad esempio, dall'atropina,il veleno estratto dalla pianta diAtropa belladonna.I recettori muscarinici si trovano sugli organi effettori autonomi quali il cuore (la cui muscolatura infatti non viene bloccata dal curaro), i muscoli lisci e le ghiandole esocrine. Esistono diversi tipi di recettori muscarinici, i principali sono: M1, presenti nelle cellule parietali dello stomaco, M2 sulle cellule cardiache e sulla muscolatura liscia, ed M3 su ghiandole esocrine e muscolatura liscia.
Il blocco, l'interferenza e la mimesi dell'azione di ACh hanno numerosi usi in medicina. L'atropina, che inibisce i recettori muscarinici, genera, tra l'altro, dilatazione dellapupilla.Tale caratteristica ha avuto grande fortuna dal punto di vista estetico in numerose culture europee dei secoli passati. Oggi, ACh è spesso utilizzata in interventi percatarattaperché in grado di provocare rapido restringimento della pupilla, mentre l'atropina qualora si necessiti di una pupilla più dilatata. ACh, in particolare, viene somministrata per via interoculare, dal momento che la AChE presente presso lacorneala degraderebbe prima di indurre l'effetto desiderato.
In sostituzione di ACh si usano, talvolta, farmaciacetilcolinomimetici,analoghi strutturali dell'acetilcolina. Nel creare delle strutture simili all'acetilcolina, si sono fatti numerosi esperimenti. E tutti evidenziavano che, nelle sostanze che funzionavano, vi erano dei requisiti ricorrenti senza i quali le molecole non esercitavano più il loro effetto. Si arrivò quindi a determinare dei punti fissi, come la regola di Ing, dove si faceva notare che tra l'Azoto e il gruppo metilico più lontano non dovevano esserci più di 5 atomi di distanza, se no la molecola perde di efficacia.
La malattia nota comemiastenia gravis,caratterizzata da fatica muscolare e debolezza, si sviluppa quando l'organismo produce in modo inappropriatoanticorpidiretti contro gli AChR, interferendo con la trasmissione colinergica del segnale. Molecole in grado di inibire AChE (ad esempio neostigmina e fisostigmina) e di mantenere così un alto livello di ACh nello spazio sinaptico, sono in grado di trattare efficacemente questa patologia.
I farmaci possono modificare la trasmissione colinergica per azione diretta sui recettori colinergici postsinaptici agendo comeagonisti o antagonisti,oinfluenzando la liberazione o la distruzione dell'ACh endogena.Questi farmaci sono suddivisi sulla base del loro sito d'azione:
- Farmaci cheagiscono sui recettori muscarinici:
- agonisti muscarinici;
- antagonisti muscarinici.
- Farmaci che agiscono alivello gangliare:
- stimolanti gangliari;
- bloccanti gangliari.
- Farmaci chebloccano la trasmissione neuromuscolare:
- bloccanti non depolarizzanti;
- bloccanti depolarizzanti;
- inibitori della sintesi o del rilascio dell'ACh.
- Farmaci chepotenziano la trasmissione colinergica:
- inibitori delle colinesterasi;
- stimolanti del rilascio dell'ACh.
Farmaci che agiscono sui recettori muscarinici
[modifica|modifica wikitesto]Agonisti muscarinici
[modifica|modifica wikitesto]Gliagonisti muscarinicivengono spesso considerati nel loro insieme comeparasimpaticomimetici,in quanto i loro effetti principali ricalcano quelli conseguenti alla stimolazione del sistema parasimpatico. Esistono agonisti di tipo diretto con origine naturale o di sintesi e di tipo indiretto, facenti parte dei farmaci inibitori della Ach esterasi a loro volta distinti in agonisti reversibili a breve durata (edrofonio) e media durata (neostigmina,piridostigmina) e irreversibili (ecotiofato, panation). Tra gli agonisti muscarinici diretti, soltanto ilbetanecolo(di sintesi) e lapilocarpina(naturale) trovano un impiego clinico. Lapilocarpinaè un agonista parziale ed è caratterizzata da un'azione selettiva distimolo della secrezione delle ghiandole sudoripare, salivari, lacrimali e bronchiali, e di contrazione dei muscoli lisci dell'iride,con un debole effetto sulla muscolatura liscia gastrointestinale e cardiaca.
Effetti degli agonisti muscarinici
[modifica|modifica wikitesto]- Effetticardiovascolari:(recettori M2) rallentamento dell'attività cardiaca e riduzione della gittata cardiaca. Determinano anche una vasodilatazione generalizzata con conseguente rapida caduta della pressione arteriosa.
- Muscolatura liscia:(M3) la muscolatura liscia non vascolare si contrae, l'attività peristaltica del tratto gastrointestinale aumenta, e ciò può causare dolore colico; si contraggono anche la muscolatura liscia dei bronchi e quella della vescica urinaria.
- Aumento della secrezione sudoripara, lacrimale, salivare e bronchiale:(M3) è il risultato della stimolazione delle ghiandole esocrine.
- Effetti sull'occhio.(M1,M3) Il sistema parasimpatico innerva il muscolocostrittore della pupilla(circolare), e ilmuscolo ciliare,che regola la curvatura delle lenti. La contrazione del muscolo ciliare in risposta all'attivazione dei recettori muscarinici allenta la tensione della capsula della lente, permettendo alla lente di rigonfiarsi e di ridurre la sua distanza focale. Questo riflesso parasimpatico è pertanto necessario per l'accomodazione dell'occhio per la visione da vicino. Il muscolo costrittore della pupilla è importante non solo per accomodare la pupilla in risposta a variazioni di intensità della luce, ma anche per laregolazione della pressione intraoculare.Un incremento anomalo della pressione intraoculare (glaucoma) danneggia l'occhio ed è una delle più comuni cause di cecità. L'attivazione del muscolo costrittore della pupilla da parte di agonisti muscarinici abbasserà la pressione intraoculare.
- Effetti centrali:gli agonisti muscarinici che sono in grado di attraversare labarriera emato-encefalicaproducono effetti centrali molto marcati, principalmente a causa dell'attivazione dei recettori M1nel cervello. Gli effetti osservati comprendono tremori, ipotermia e un aumento dell'attività locomotoria, così come un miglioramento delle capacità cognitive.
Impiego clinico
[modifica|modifica wikitesto]Il principale impiego clinico degli agonisti muscarinici è neltrattamento del glaucoma ad angolo apertoche ne prevede l'applicazione locale sotto forma di gocce oftalmiche (pilocarpina).
Il betanecolo per os è raramente usato per stimolare losvuotamento della vescica urinariao perstimolare la motilità gastrointestinale.In ambito chirurgico nell'ileo paralitico post ch, atonia gastrica post ch e nella ritenzione urinaria post ch o post partum.
Antagonisti muscarinici
[modifica|modifica wikitesto]Gliantagonisti muscarinicisono spesso definiti comeparasimpaticoliticiin quanto bloccano selettivamente gli effetti della stimolazione del parasimpatico. Sono tutti antagonisti competitivi dell'ACh sui recettori muscarinici. I due composti naturali,atropinaeioscina,sonoalcaloidiestratti da piante appartenenti alla famiglia delleSolanacee.Questi composti sono amine terziarie, sufficientemente solubili nei lipidi da essere facilmente assorbite dall'intestino o a livello del sacco congiuntivale, e da penetrare la barriera ematoencefalica.
Composto | Caratteristiche farmacologiche | Usi clinici | Note |
---|---|---|---|
Atropina | Antagonista non selettivo; buon assorbimento per via orale; stimolante del SNC | Premedicazione anestetica (riduce le secrezioni, broncodilatazione); avvelenamento da anticolinesterasici; bradicardia; ipermotilità GI | Alcaloide dellabelladonna.Effetti collaterali: ritenzione urinaria, secchezza delle fauci, visione offuscata. |
Atropina metonitrato | Simile all'atropina, ma scarsamente assorbito; non presenta effetti sul SNC | Ipermotilità GI | Composto dell'ammonio quaternario |
Ioscina(scopolamina) | Simile all'atropina | Come atropina | Alcaloide dellostramonio,causa sedazione, e.i. come atropina. |
Ipratropio | Simile all'atropina metonitrato; non inibisce la clearance mucociliare a livello bronchiale | Mediante inalazione nell'asma e bronchiti | Composto dell'ammonio quaternario |
Tropicamide | Simile all'atropina, può aumentare la pressione intraoculare | Uso oftalmico per produrre midriasi e ciclopegia | |
Ciclopentolato | Analogo della tropicamide | Come la tropicamide | |
Pirenzepina | Specifico per i recettori M1;inibisce la secrezione gastrica mediante azione sulle cellule gangliari | Ulcera peptica | Minori effetti collaterali rispetto agli altri antagonisti |
Effetti degli antagonisti muscarinici
[modifica|modifica wikitesto]- Inibizione delle secrezioni:dosi molto basse diatropinainibiscono le ghiandole salivari, bronchiali, lacrimali e sudoripare producendo la sensazione poco gradevole di secchezza delle fauci e della cute. La clearance mucociliare nei bronchi viene inibita, così le secrezioni tendono ad accumularsi nei polmoni.
- Effetti sullafrequenza cardiaca:l'atropina causa tachicardia attraverso il blocco dei recettori muscarinici cardiaci (M2).
- Effetti sull'occhio:la pupilla viene dilatata (midriasi) dalla somministrazione di atropina e diventa incapace di rispondere alla luce; la pressione intraoculare può aumentare.
- Effetti sultratto gastrointestinale:l'inibizione della motilità gastrointestinale richiede dosi più elevate di atropina.
- Effetti sualtri tipi di muscolatura liscia:la muscolatura liscia bronchiale, biliare e del tratto urinario viene rilassata dall'atropina. La broncocostrizione (ad es. durante l'anestesia) viene prevenuta dall'atropina, mentre la broncocostrizione causata da mediatori locali, come l'istaminae ileucotrieninon viene influenzata.
- Effetti sulsistema nervoso centrale:l'atropina esercita essenzialmente effetti di natura eccitatoria sul SNC. A bassi dosi provoca lieve irrequietezza, mentre ad alte dosi causa agitazione e disorientamento.
Farmaci che agiscono sui gangli autonomi
[modifica|modifica wikitesto]Stimolanti gangliari
[modifica|modifica wikitesto]La maggior parte degli agonisti nicotinici è attiva sia sui recettori gangliari sia sulle giunzioni neuromuscolari, ma lanicotina,lalobelinae ildimetilfenilpiperazinio(DMPP) presentano maggiore affinità per i recettori nicotinici gangliari.
Farmaci | Sito principale | Effetto | Note |
---|---|---|---|
Nicotina | Gangli autonomi, SNC | Stimolazione e poi blocco | Nessun uso clinico |
Lobelina | Gangli autonomi, terminazioni nervose sensoriali | Stimolazione | |
Sussametonio | Giunzione neuromuscolare | Blocco della depolarizzazione | Utilizzo clinico come rilassante muscolare |
Bloccanti gangliari
[modifica|modifica wikitesto]Ilblocco gangliareè spesso usato in studi sperimentali sulsistema nervoso autonomo,ma ha scarsa rilevanza clinica. Si può instaurare grazie a molteplici meccanismi.
- Per interferenza con la liberazione di ACh, come avviene nella giunzione neuromuscolare. Latossina botulinicae l'emicolinioagiscono in questo modo.
- Per mezzo di una prolungata depolarizzazione. Lanicotina,dopo l'iniziale stimolazione, può bloccare i gangli con questo meccanismo; anche l'ACh stessa, se l'acetilcolinesterasi è inibita, può esercitare un'azione continua sullamembrana plasmatica.
- Per interferenza con l'azione postsinaptica dell'ACh. I pochi bloccanti gangliari importanti dal punto di vita pratico agiscono bloccando i recettori nicotinici neuronali o i canali ionici correlati.
Effetti dei bloccanti gangliari
[modifica|modifica wikitesto]Glieffetti dei bloccanti gangliarisono numerosi e complessi, poiché entrambe le divisioni delsistema nervoso autonomovengono bloccate in maniera indiscriminata. In pratica gli effetti importanti riguardano il sistema cardiovascolare. Il blocco dei gangli simpatici provoca una marcata caduta della pressione arteriosa, conseguente alla vasodilatazione arteriolare. L'effetto principale è rappresentato dal blocco dei riflessi cardiovascolari.
Uso clinico
[modifica|modifica wikitesto]I numerosi gravi effetti collaterali dei bloccanti gangliari ne hanno ridotto l'uso e ora sono ormai clinicamente obsoleti. Iltrimetafano,un farmaco ad azione molto breve veniva somministrato mediante infusione endovenosa lenta in particolari tipi di procedure anestetiche o per abbassare la pressione sanguigna come intervento di emergenza.
Farmaci che bloccano la trasmissione neuromuscolare
[modifica|modifica wikitesto]I farmaci possono bloccare la trasmissione neuromuscolareagendo a livello presinapticomediante inibizione della sintesi o liberazione dell'ACh, oppureinterferendo con l'azione postsinaptica dell'ACh.L'ultimo è il meccanismo d'azione di tutti i farmaci clinicamente utili. Da un punto di vista clinico, il blocco neuromuscolare è utile solo durante l'anestesia, qualora si possa disporre di ventilazione artificiale; non può essere considerato un intervento terapeutico. Tutti i farmaci che vengono utilizzati agiscono interferendo con l'azione postsinaptica dell'ACh e possono essere suddivisi in:
- bloccanti non-depolarizzanti, che agiscono bloccando i recettori colinergici;
- bloccanti depolarizzanti, che sono agonisti dei recettori colinergici.
Bloccanti non-depolarizzanti
[modifica|modifica wikitesto]Molti alcaloidi naturali contenuti in piante del Sud America possiedono un'attività di bloccanti neromuscolari, ma il più importante è latubocurarina.Al giorno d'oggi è stato sviluppato un certo numero di farmaci sintetici con azioni molto simili: i più importanti sono ilpancuronio,ilvecuronioe l'atracurio,che differiscono essenzialmente per la loro durata d'azione.
Farmaci | Sito principale | Effetto | Note |
---|---|---|---|
Esametonio | Gangli autonomi | Blocco della trasmissione | Nessun uso clinico |
Trimetafano | Gangli autonomi | Blocco della trasmissione | Per abbassare la pressione arteriosa negli interventi chirurgici |
Tubocurarina | Giunzione neuromuscolare | Blocco della trasmissione | Utilizzata raramente |
Pancuronio,vecuronio,atracurio | Giunzione neuromuscolare | Blocco della trasmissione | Utilizzati ampiamente come rilassanti muscolari in anestesia |
Meccanismo d'azione
[modifica|modifica wikitesto]Gliagenti bloccanti non-depolarizzantiagiscono comeantagonisti competitividei recettori colinergici della giunzione neuromuscolare. Oltre all'azione di blocco dei recettori, alcuni di questi farmaci bloccano anche i canali ionici, in maniera simile ai bloccanti gangliari.
Effetti dei bloccanti non-depolarizzanti
[modifica|modifica wikitesto]Gli effetti dei bloccanti neuromuscolari di tipo non depolarizzante sono dovuti principalmente alla paralisi motoria. I primi muscoli a essere influenzati sono i muscli strinseci dell'occhio (causando diplopia), i piccoli muscoli facciali, degli arti e della faringe. I muscoli respiratori sono gli ultimi a venire bloccati e i primi a recuperare.
Effetti indesiderati
[modifica|modifica wikitesto]Il principale effetto collaterale della tubocurarina è rappresentato da una caduta della pressione arteriosa, dovuta principalmente al blocco gangliare e in parte alla liberazione diistaminadai mastociti, che può anche provocare broncospasmo in individui sensibili.
Aspetti farmacocinetici
[modifica|modifica wikitesto]I bloccanti neuromuscolari sono usati principalmente in anestesia, allo scopo di ottenere un rilassamento muscolare. Tali farmaci sono somministrati pervia endovenosae differiscono per la velocità di inizio dell'azione e la durata d'azione. I bloccanti non-depolarizzanti vengono prevalentemente metabolizzati dalfegatoo escreti intatti nelle urine. La loro durata d'azione varia da 15 minuti a circa 1-2 ore.
Farmaco | Principali effetti collaterali | Note |
---|---|---|
Tubocurarina | Ipotensione (blocco gangliare più rilascio diistamina;broncocostrizione (rilascio di istamina) | Alcaloide vegetale usato raramente |
Gallamina | Tachicardia | Escrezione renale per il 100% |
Pancuronio | Leggera tachicardia | Il primo composto a base steroide. Migliore profilo di effetti collaterali rispetto alla tubocurarina |
Vecuronio | Pochi effetti collaterali | Ampiamente usato |
Atracurio | Ipotensione transitoria | Insolito meccanismo di eliminazione (degradazione spontanea non enzimatica nel plasma). Ampiamente usato |
Sussametonio | Bradicardia (effetto di agonista muscarinico); aritmie cardiache (aumento della concentrazione plasmatica dipotassio;aumento della pressione intraculare (effetto degli agonisti nicotinici sui muscoli extraoculari); dolore muscolare post-operatorio | Agisce per depolarizzazione della placca (effetto di agonista nicotinico. La paralisi è preceduta da fascicolazioni muscolari transitorie. Usato per brevi procedure (intubazione, elettroshock). |
Bloccanti depolarizzanti
[modifica|modifica wikitesto]Questa classe di bloccanti neuromuscolari venne scoperta grazie agli studi sugli effetti di composti di ammonio biquaternario con struttura simmetrica. Uno di questi, ildecametonio,provocava la paralisi senza determinare un apprezzabile blocco dell'attività gangliare. Il decametonio produceva una contrazione transitoria e particolare del muscolo scheletrico (fascicolazione) prima di causarne il blocco; il suo effetto era dovuto a un prolungamento delladepolarizzazionea livello della placca neuromuscolare, fenomeno che determinava la perdita dell'eccitabilità elettrica. La fascicolazione avviene perché la depolarizzazione che si sviluppa inizialmente nella placca determina una scarica di potenziali d'azione nella fibra muscolare. Dopo pochi secondi questa scarica cessa, come conseguenza della perdita di eccitabilità elettrica nell'area della giunzione neuromuscolare della fibra. Ildecametonioè stato utilizzato in clinica ma presenta lo svantaggio di una durata d'azione troppo lunga. Ilsussametonioha una struttura molto simile a quella del decametonio, ma la sua azione è più breve poiché viene rapidamente idrolizzato dalle colinesterasi plasmatiche.
Effetti indesiderati e rischi dell'uso dei farmaci depolarizzanti
[modifica|modifica wikitesto]Il sussametonio può determinare un certo numero di reazioni sfavorevoli:
- Bradicardia (dovuta a un'azione muscarinica diretta).
- Liberazione dipotassio:l'aumento della permeabilità ai cationi da parte della giunzione neuromuscolare determina una perdita netta di K+dal muscolo e quindi un piccolo aumento della concentrazione plasmatica di K+.La risultante iperkaliemia può essere sufficiente a causare gravi aritmie ventricolari o perfino un arresto cardiaco.
- Aumento della pressione intraoculare (è il risultato della contrazione dei muscoli extraoculari).
- Paralisi prolungata (in caso di altri farmaci che interagiscono con l'effetto del sussametonio, come per esempio gli anticolinesterasici)
- Ipertermiamaligna (è una rara condizione congenita, determinata da una mutazione del canale che rilascia il Ca++dal reticolo sarcoplasmatico, che causa un intenso spasmo muscolare e un aumento molto rapido della temperatura corporea in seguito alla somministrazione di alcuni farmaci).
Farmaci che agiscono in sede presinaptica
[modifica|modifica wikitesto]Farmaci che inibiscono la sintesi dell'ACh
[modifica|modifica wikitesto]La tappa limitante la biosintesi dell'ACh nelle terminazioni nervose sembra essere iltrasporto dellacolinaall'interno della terminazione nervosa:i farmaci che inibiscono la sintesi dell'ACh (emicolinio,trietilcolina) agiscono proprio bloccando questo trasporto. Questi composti sono utili in ambito sperimentale ma non hanno applicazioni cliniche. L'emicolinio agisce come inibitore competitivo della captazione della colina, ma non viene captato dai terminali in modo apprezzabile.
Farmaci che inibiscono la liberazione dell'ACh
[modifica|modifica wikitesto]La liberazione dell'ACh determinata dall'impulso nervoso implica l'ingresso nella terminazione nervosa di ionicalcio;l'aumento di calcio intracellulare stimola l'esocitosi e aumenta la liberazione di quantità dineurotrasmettitore.Agenti in grado di inibire l'ingresso di Ca++comprendono gli ioni Mg++e vari antibiotici aminoglicosidici (streptomicinaeneomicina). Due potenti neurotossine, latossina botulinicae la β-bungarotossina, inibiscono in maniera specifica la liberazione dell'ACh. L'avvelenamento indotto dalla tossina botulinica causa la progressiva paralisi del sistema parasimpatico e del sistema motorio, ed è caratterizzato da secchezza delle fauci, offuscamento della visione e difficoltà nella deglutizione, seguiti da progressiva paralisi respiratoria.
Farmaci che potenziano la trasmissione colinergica
[modifica|modifica wikitesto]I farmaci che potenziano la trasmissione colinergica agiscono oinibendo lacolinesterasioaumentando la liberazione dell'Ach.
Distribuzione e funzione della colinesterasi
[modifica|modifica wikitesto]Sono noti due distinti tipi di colinesterasi, l'acetilcolinesterasi(AChE) e labutirrilcolinesterasi(BChE). Entrambe sono costituite da subunità catalitiche globulari, che costituiscono lo forme solubili presenti a livello plasmatico e nel fluido cerebrospinale. In altri siti, le subunità catalitiche sono legate ai glicolipidi o a gruppi simili alcollagene,attraverso i quali esse sono ancorate allamembrana cellulareo alla membrana basale. L'AChE è legata alla membrana basale nello spazio sinaptico dellesinapsicolinergiche, dove la sua funzione consiste nell'idrolizzare il trasmettitore liberato. La forma solubile dell'acetilcolinesterasi è presente all'interno delle terminazioni colinergiche, dove sembra avere un ruolo nella regolazione della concentrazione di acetilcolina libera, e dalle quali può essere rilasciata.
L'azione molto breve dell'acetilcolina somministrata per via endovenosa deriva dalla sua rapida idrolisi a livello plasmatico. Normalmente, l'attività dell'AChE e della BChE mantiene l'ACh plasmatica a livelli molto bassi e pertanto l'ACh (a differenza dellanoradrenalina) deve essere considerata rigorosamente unneurotrasmettitoree non unormone.
Farmaci che inibiscono la colinesterasi
[modifica|modifica wikitesto]Ifarmaci anticolinesterasiciche agiscono a livello periferico si dividono in tre principali gruppi, sulla base della natura della loro interazione col sito attivo, che ne determina la durata d'azione.
Farmaco | Durata d'azione(B=breve; L=lunga; M=media) | Note |
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Edrofonio | B | Utilizzata nella diagnosi dellamiastenia grave |
Neostigmina | M | Utilizzata per via i.v. per antagonizzare il blocco neuromuscolare competitivo. Somministrata per via orale nel trattamento della miastenia grave |
Fisostigmina | M | Utilizzata in gocce oftalmiche per il trattamento delglaucoma |
Piridostigmina | M | Somministrata per via orale nel trattamento dellamiastenia grave |
Ecotiopato | L | Utilizzato in gocce oftalmiche nel trattamento delglaucoma |
Parathion | L | Utilizzato come insetticida, ma causa frequenti avvelenamenti nell'uomo |
Donepezil | L | Utilizzato nell'uomo per trattare lamalattia di Alzheimer |
Effetti dei farmaci anticolinesterasi
[modifica|modifica wikitesto]Gliinibitori della colinesterasiagiscono sia a livello centrale sia a livello periferico.
- Effetti sullesinapsi colinergiche autonome:tali effetti riflettono essenzialmente l'aumento dell'attività colinergica in corrispondenza dellesinapsipostgangliari parasimpatiche (aumentata secrezione salivare, lacrimale, bronchiale e gastrointestinale; aumentata attività peristaltica; broncocostrizione; bradicardia e ipotensione; miosi; blocco dell'accomodazione nella visione da vicino; caduta della pressione intraoculare).
- Effetti sullagiunzione neuromuscolare:la risposta contrattile di un muscolo stimolato attraverso il proprio nervo motorio viene aumentata dagli anticolinesterasici. Questo effetto è associato a un'attività elettrica ripetitiva della fibramuscolare e a un prolungamento dell'epp. Normalmente, l'ACh viene idrolizzata così rapidamente che ogni stimolo dà inizio soltanto a unpotenziale d'azionenella fibra muscolare. Quando la colinesterasi viene inibita, un singolo potenziale di placca dura più a lungo e produce una breve serie di potenziali nella fibra muscolare: questo risulta in una tensione maggiore.
- Effetti sulsistema nervoso centrale:i composti terziari, come lafisostigmina,e icomposti organofosforicinon polari attraversano liberamente labarriera emato-encefalicaed esercitano i loro effetti sulcervello.Il risultato è un'eccitazione iniziale, che può determinare anche convulsioni, seguita da una fase di depressione, che può essere accompagnata da incoscienza e inibizione della respirazione.
Note
[modifica|modifica wikitesto]- ^Sigma Aldrich; rev. del 19 dicembre 2010 riferita al cloruro di acetilcolina (CAS 60-31-1)
- ^(EN)Henry Hallett Dale,The action of certain esters and ehters of choline, and their relation to muscarine(abstract), inJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,vol. 6, n. 2, novembre 1914, pp. 147-190.
- ^Otto Loewi,Über humorale Übertragbarkeit der Herznervenwirkung,inPflügers Archiv für die Gesamte Physiologie des Menschen und der Tiere,vol. 204, n. 1, 1924, pp. 629–640,DOI:10.1007/BF01731235.URL consultato il 3 dicembre 2012.
Bibliografia
[modifica|modifica wikitesto]- (EN) G.M. Brenner,Pharmacology,Filadelfia, W.B. Saunders Company, 2000,ISBN0-7216-7757-6.
- (EN) Canadian Pharmacists Association,Compendium of Pharmaceuticals and Specialties,25ª ed., Toronto, Webcom, 2000,ISBN0-919115-76-4.
- (EN) N.R. Carlson,Physiology of Behavior,7ª ed., Needham Heights, Allyn and Bacon, 2001,ISBN0-205-30840-6.
- (EN) Michael D. Gershon,The Second Brain,New York, HarperCollins, 1998,ISBN0-06-018252-0.
- (EN)Neuromodulation and cortical function: Modeling the physiological basis of behavior.(PDF), inBehav. Brain Res.,n. 67, Hasselmo, 1995, pp. 1-27.
- (EN) A.J. Yu e P. Dayan,Uncertainty, neuromodulation, and attention(PDF), inNeuron,n. 46, 2005, pp. 681-692.
Altri progetti
[modifica|modifica wikitesto]- Wikizionariocontiene il lemma di dizionario «acetilcolina»
- Wikimedia Commonscontiene immagini o altri file suacetilcolina
Collegamenti esterni
[modifica|modifica wikitesto]- acetilcolina,suTreccani.it – Enciclopedie on line,Istituto dell'Enciclopedia Italiana.
- (EN)acetylcholine,suEnciclopedia Britannica,Encyclopædia Britannica, Inc.
- Acetilcolina,inTreccani.it – Enciclopedie on line,Roma, Istituto dell'Enciclopedia Italiana.
- (EN)Testo didattico sull'acetilcolina (Washington University),suneuro.wustl.edu.URL consultato l'11 ottobre 2006(archiviato dall'url originaleil 5 marzo 2012).
Controllo di autorità | Thesaurus BNCF4774·LCCN(EN)sh85000467·GND(DE)4141256-4·BNF(FR)cb12264930d(data)·J9U(EN,HE)987007293982605171 |
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