Già alla prima stagione di gare, nel1950si mise in luce, ottenendo una vittoria inclasse 350(nelGP delle Nazioni) e tre vittorie inclasse 500(Tourist Trophy,GP dell'Ulstere nuovamente GP delle Nazioni); in entrambe le classi, al termine dell'anno sarà secondo in classifica generale. Tra l'altro Duke viene ricordato anche per essere stato il primo a presentarsi alle partenze equipaggiato con unatuta da moto,accessorio che da quel momento verrà utilizzato dalla totalità dei piloti.
Dallastagione successivaconquista i suoi primi titoli mondiali, ottenendo il primo posto in entrambe leclassi;il suo terzo e ultimo titolo ottenuto con la Norton è invece quello del1952in 350.
Al termine del 1952 passa alla squadra ufficiale dellaGilera,casa per la quale conquisterà altri tre titoli mondiali consecutivi della classe 500 tra il1953e il1955.Proprio durante quest'ultima stagione, in occasione delGran Premio motociclistico d'Olanda,accadrà un episodio che influenza la carriera successiva di Duke: i piloti privati che gareggiavano nel motomondiale decretarono uno sciopero, rivendicando delle migliori condizioni economiche contro gli organizzatori deigran premi;al termine della stagione, il 23 novembre1955,la federazione comminò una serie di squalifiche ai piloti che vi presero parte e anche ai piloti ufficiali che avevano appoggiato l'iniziativa, tra i quali appunto Duke che si vide allontanato dal motomondiale per sei mesi[2].
Il pilota britannico durante la sospensione si dedicò alle competizioniautomobilisticheguidando unaAston Martin DB3in occasione della12 Ore di Sebringe in coppia conPeter Collins,non giungendo però a portare a termine la gara[3].Tornerà peraltro al motomondiale nella seconda metà dell'anno, in tempo per aggiudicarsi l'ultimo gran premio stagionale.
Quella del1957è stata l'ultima stagione corsa in sella amotoGilera dato che la casa italiana, unitamente alle altre più importanti del periodo, firmò il cosiddettoPatto di astensione,ritirandosi dalle competizioni internazionali. Gli ultimi due anni di partecipazione al campionato mondiale videro pertanto Duke alternarsi alla guida nuovamente di modelli Norton, oltre cheBMWeBenelli.Proprio con quest'ultima disputò nelmotomondiale 1959l'unica sua stagione inclasse 250.
Il bilancio finale di 10 anni di partecipazioni parla di 33 vittorie nei singoli gran premi e di 60 piazzamenti totali sul podio, oltre appunto ai 6 titoli mondiali che lo piazzano ai primi posti dell'Albo d'oro del motomondiale.È presente anche nell'Albo d'Oro dellaNorth West 200che ha vinto per 3 volte.
Nel1953,per i suoi meriti sportivi è stato insignito del titolo di Ufficiale dell'Ordine dell'Impero Britannico.Sempre per i suoi meriti sportivi e per i risultati ottenuti specificatamente nelTourist Trophy(vinto in 6 occasioni), gli è stato intitolato un tratto delCircuito del Mountain.Ritiratosi dall'agonismo quale pilota professionista, nel 1963 diviene team manager dellaGilera.