HMGB1
| High Mobility Group Box 1 | |
|---|---|
 | |
| Gene | |
| HUGO | HMGB1;DKFZp686A04236; HMG1; HMG3; SBP-1 |
| Locus | Chr. 13q12.3 [http://genome.ucsc.edu/cgi-bin/hgTracks?org=Human&db=hg18&position=chr13:29930884-30089729 chr13:29930884-30089729] |
| Proteina | |
| UniProt | P09429 |
| PDB | 1aab |
La proteinaHMGB1(High Mobility Group Box 1), nota in precedenza comeHMG1(High Mobility Group 1) eanfoterina,è unaproteinastrutturale, nonistonica,dellacromatina,membro della famiglia delle proteineHigh Mobility Group(ad altamobilità elettroforetica), e in particolare della sottofamigliaHMGB(proteine contenenti undominioHMG-boxdi legame con ilDNA), codificata dal gene omonimo.
La proteina è abbondante nelnucleodi tutte lecelluleeucariote,dove ha un ruolo importante nel rimodellamento della cromatina. È anche un mediatore fondamentale dell'infiammazione,particolarmente in caso dinecrosi.È stata scoperta per caso dal gruppo di Marco Emilio Bianchi nel1989.[1]
Il gene
[modifica|modifica wikitesto]InHomo sapiens,il gene HMGB1 è localizzato sul braccio lungo delcromosoma 1313q12, come mostrato perFISHda Ferrariet al.nel1996[2].Il geneortologomurino, invece, si situa nella zonatelomericadel braccio lungo delcromosoma5, insinteniacon il cromosoma umano.[2]
La proteina e la sua funzione
[modifica|modifica wikitesto]HMGB1 è una proteina di 216 residui, 30 kD, altamente conservata tra imammiferi(100% omologiaratto-uomo, 98%topo-uomo). A livello distruttura secondaria,la proteina contiene trealfa-eliche,collegate tra loro da anse. È costituita da dueDNA-binding domainsomologhi di tipoHMG-box:ilBox Ae ilBox B,e il segmento C (C-terminale), una «coda» carica negativamente. Sono presenti duesequenze di localizzazione nucleare.[3]
Rimodellamento della cromatina
[modifica|modifica wikitesto]HMGB1 lega il DNA nelsolco minorein modo non sequenza-specifico, e il suo legame induce una distorsione dell'asse della doppia elica — rendendo dunque HMGB1 un importante fattore architetturale della cromatina. Si è osservato che questa distorsione ha un ruolo fondamentale nel consentire il legame tra DNA e moltifattori di trascrizione,tra cuip53,NF-κBe proteineHomeobox.[3]
Signaling dell'infiammazione
[modifica|modifica wikitesto]La proteina, se rilasciata (attivamente o passivamente) nel liquido extracellulare, è anche un importante segnalatore diinfiammazione.Il rilascio può avvenire in due modi:
- c'èrilascio passivoquando l'integrità dellamembrana plasmaticaè compromessa da un evento dinecrosicellulare;[3]
- avviene invecerilascio attivoda parte dimonocitiemacrofagiin seguito a stimolazione con agenti proinfiammatori comeLPS,TNF-αoIL-1[4]– probabilmente "mimando" (e amplificando) l'effetto di una membrana cellulare rotta.
HMGB1 è illigandodi recettori di membrana come RAGE,TLR-2eTLR-4(questi ultimi della famiglia deiToll-like receptor). Il legame della proteina sul recettore dà inizio a una cascata disignalingintracellulare che, attraversoTRAF6,NEMO, IKK eIKBα,induce l'attività trascrizionale diNF-κBe l'instaurarsi di una rispostainfiammatoria— che è infatti rilevata in caso dinecrosi.HMGB1 è inoltre un potente induttore diNETosi[5][6].
Interazione con TLR-4
[modifica|modifica wikitesto]L'interazione tra HMGB1 e TLR4 determina una sovraregolazione di NF-κB, che porta ad un aumento della produzione e del rilascio di citochine. HMGB1 è anche in grado di interagire con TLR4 sui neutrofili per stimolare la produzione di specie reattive dell'ossigeno da parte della NADPH ossidasi. Il complesso HMGB1-LPS attiva TLR4 e causa il legame delle proteine dell'adattatore (MyD88 e altri), portando alla trasduzione del segnale e all'attivazione di varie cascate di segnalazione. L'effetto a valle di questa segnalazione è di attivare MAPK e NF-κB, e quindi causare la produzione di molecole infiammatorie.
Note
[modifica|modifica wikitesto]- ^Bianchi, M. E., Beltrame, M., Paonessa, G.Specific recognition of cruciform DNA by nuclear protein HMG1.Science 243: 1056-1059, 1989.PMID 2922595
- ^abFerrari, S., Finelli, P., Rocchi, M., Bianchi, M. E.The active gene that encodes human high mobility group 1 protein (HMG1) contains introns and maps to chromosome 13.Genomics 35: 367-371, 1996.PMID 8661151
- ^abcCoppola,op. cit.,2010
- ^Wang, H., Bloom, O., Zhang, M., Vishnubhakat, J. M., Ombrellino, M., Che, J., Frazier, A., Yang, H., Ivanova, S., Borovikova, L., Manogue, K. R., Faist, E., Abraham, E., Andersson, J., Andersson, U., Molina, P. E., Abumrad, N. N., Sama, A., Tracey, K. J. HMG-1 as a late mediator of endotoxin lethality in mice. Science 285: 248-251, 1999.PMID 10398600
- ^(EN) N. Maugeri, L. Campana e M. Gavina,Activated platelets present high mobility group box 1 to neutrophils, inducing autophagy and promoting the extrusion of neutrophil extracellular traps,inJournal of Thrombosis and Haemostasis,vol. 12, n. 12, 1º dicembre 2014, pp. 2074–2088,DOI:10.1111/jth.12710.URL consultato il 27 novembre 2016.
- ^Yun-Hua Ma, Tian-tian Ma e Chen Wang,High-mobility group box 1 potentiates antineutrophil cytoplasmic antibody-inducing neutrophil extracellular traps formation,inArthritis Research & Therapy,vol. 18, 1º gennaio 2016, p. 2,DOI:10.1186/s13075-015-0903-z.URL consultato il 27 novembre 2016.
Bibliografia
[modifica|modifica wikitesto]- Coppola, A.Fisiopatologia della Disfunzione Epatica nel Diabete di Tipo 2: Nuovi Biomarker di Rischio e/o Patologia[collegamento interrotto],Tesi di Dottorato di Ricerca in Fisiopatologia Sperimentale, Università degli Studi di Roma "Tor Vergata", 2010
- AA.VV.HIGH MOBILITY GROUP BOX 1; HMGB1,databaseOMIM,NCBI
- Stros M.HMGB proteins: interactions with DNA and chromatin,Biochim Biophys Acta. 2010 Jan-Feb;1799(1-2):101-13,PMID 20123072
