Dopo avere giocato alcollegea football aMiami,Holmes fu scelto come 18º assoluto nelDraft NFL 1997daiTennessee Titans[1].Nella sua prima stagione guidò la squadra insack,venendo inserito nella formazione ideale deirookie.Nel 1999, i Titans raggiunsero ilSuper Bowl XXXIV,perdendo contro iSt. Louis Rams,con Holmes che fu titolare nella difesa che si classificò al primo posto nella NFL. Nel 2001, Holmes eJevon Kearsefurono la coppia che mise a segno più sack di tutta la lega. Divenutofree agent,nel 2001 firmò coiNew York Giantsgiocando in coppia conMichael Strahan.Chiusa la sua carriera nel 2003 con 38,5 sack complessivi.