CTCF

CTCF
PDBに đăng lục されている cấu tạo
PDB	オルソログ kiểm tác:RCSBPDBePDBj
PDBのIDコード nhất lãm
	1X6H,2CT1
Thức biệt tử
Ký hào	CTCF,MRD21, CCCTC-binding factor, FAP108, CFAP108
Ngoại bộ ID	OMIM:604167MGI:109447HomoloGene:4786GeneCards:CTCF
Di vân tử の vị trí (ヒト)
Nhiễm sắc thể	16 phiên nhiễm sắc thể (ヒト)
Chung điểm	67,639,177bp
Di vân tử の vị trí (マウス)
Nhiễm sắc thể	8 phiên nhiễm sắc thể (マウス)
Chung điểm	105,682,922bp
RNA phát hiệnパターン
	さらなる tham chiếu phát hiện データ
Di vân tử オントロジー
Phân tử cơ năng	•DNA kết hợp; •transcription corepressor activity; •DNA-binding transcription factor activity; •zinc ion binding; •Kim chúc イオン kết hợp; •chromatin insulator sequence binding; •RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding; •DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific; •Huyết tương タンパク kết hợp; •Hạch toan kết hợp; •DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific; •sequence-specific DNA binding; •DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific; •クロマチン kết hợp;
Tế bào の cấu thành yếu tố	•Hạch chất; •Nhiễm sắc thể; •Hạch tiểu thể; •セントロメア; •condensed chromosome; •Tế bào hạch;
Sinh vật học đích プロセス	•regulation of transcription, DNA-templated; •regulation of gene expression, epigenetic; •regulation of centromeric sister chromatid cohesion; •Nhiễm sắc thể phân ly; •transcription, DNA-templated; •positive regulation of transcription, DNA-templated; •negative regulation of transcription, DNA-templated; •protein localization to chromosome, centromeric region; •negative regulation of cell population proliferation; •chromatin organization; •negative regulation of transcription by RNA polymerase II; •positive regulation of gene expression; •DNAメチル hóa; •regulation of gene expression by genetic imprinting; •maintenance of DNA methylation; •Di vân tử phát hiện の phụ の điều tiết; •regulation of histone methylation; •regulation of histone acetylation; •positive regulation of transcription by RNA polymerase II;
	Xuất điển:Amigo/QuickGO
オルソログ
	10664
	13018
	ENSG00000102974
	ENSMUSG00000005698
	P49711
	Q61164
	NM_001191022; NM_006565; NM_001363916
	NM_181322; NM_001358924
	NP_001177951; NP_006556; NP_001350845
NP_851839; NP_001345853; NP_001390652; NP_001390653; NP_001390654;
	NP_001390655; NP_001390656; NP_001390657; NP_001390658; NP_001390659; NP_001390660; NP_001390661
	ウィキデータ
Duyệt lãm / biên tập ヒト	Duyệt lãm / biên tập マウス

転 tả ức chế nhân tửCTCF( biệt danh: CCCTC kết hợp nhân tử ( CCCTC-binding factor ), 11-zinc finger protein ) は, ヒトではCTCFDi vân tửにコードされる転 tả nhân tửである^[5]^[6].CTCFは,転 tảの điều tiết,インスレーターHoạt tính,V(D)J tổ hoán え,クロマチンCấu tạo の điều tiết など, đa くの tế bào quá trình に quan dữ する^[7].

Phát kiến

CCCTC kết hợp nhân tử もしくはCTCFは, ニワトリのc-mycDi vân tử の phụ の điều tiết nhân tử として phát kiến された. このタンパク chất は quy tắc đích に phối trí された3つのリピート phối liệt に kết hợp することが phán minh し, そのコア phối liệt はCCCTCであったためCCCTC kết hợp nhân tử と danh phó けられた^[8].

Cơ năng

CTCFの chủ yếu な cơ năng は, クロマチンの tam thứ nguyên cấu tạo の điều tiết であると khảo えられている^[7].CTCFはDNAの tỏa を thúc ねてクロマチンのループを hình thành し,Hạch ラミナのような tế bào cấu tạo へDNAを cố định する^[9].また, CTCFは hoạt tính なDNA lĩnh vực とヘテロクロマチンLĩnh vực の cảnh giới の quyết định も hành う.

DNAの tam thứ nguyên cấu tạo は di vân tử の điều tiết に ảnh hưởng するため, CTCFの hoạt tính はDi vân tử phát hiệnに ảnh hưởng する. CTCFは,エンハンサーとプロモーターGian の tương hỗ tác dụng を phòng ぐインスレーター hoạt tính の chủ yếu な bộ phân を chiêm めていると khảo えられている. CTCFの kết hợp によって di vân tử phát hiện の xúc tiến と ức chế のどちらも dẫn き khởi こされることが kỳ されている. CTCFがループ hình thành によってのみ di vân tử phát hiện に ảnh hưởng を dữ えているのか, それとも tha の vị tri の hoạt tính が tồn tại するのかは bất minh である^[7].

Hoạt tính

CTCFの kết hợp は, hạ に kỳ すように đa くの ảnh hưởng を dữ えることが kỳ されている. それぞれの tràng hợp で, CTCFが trực tiếp đích に変 hóa を dẫn き khởi こすのか, gian tiếp đích に ( đặc にループ hình thành によって ) dẫn き khởi こすのかは bất minh である.

転 tả điều tiết

CTCFはIGF2Di vân tử の ức chế に trọng yếu である. CTCFはH19 インプリンティングChế ngự lĩnh vực とDMR-1 ( differentially-methylated region 1 ), MAR3 ( matrix attachment region 3 ) に kết hợp して ức chế を hành う^[10]^[11].

CTCFの tiêu đích phối liệt エレメントへの kết hợp によってエンハンサーとプロモーター gian の tương hỗ tác dụng が phòng がれ, エンハンサー hoạt tính は đặc định の cơ năng ドメイン nội に hạn định される. エンハンサーのブロックの tha に, CTCFはヘテロクロマチン cấu tạo の拡 đại を phòng ぐ chướng bích としても cơ năng する^[12].

クロマチン cấu tạo の điều tiết

CTCFは hỗ いに vật lý đích に kết hợp してホモ nhị lượng thể を hình thành し^[13],それによってDNAのループが hình thành される^[14].CTCFは hạch ラミナに kết hợp しているDNA lĩnh vực の cảnh giới にも tần phồn に xuất hiện する^[9].クロマチン miễn dịch thẩm hàng( ChIP ) とその hậu のChIP-seq(Anh ngữ bản)によって, CTCFはゲノムToàn vực にわたってコヒーシンと cộng cục tại し, di vân tử điều tiết cơ cấu とクロマチンの cao thứ cấu tạo に ảnh hưởng を dữ えていることが phán minh した^[15].

RNAスプライシングの điều tiết

CTCFはmRNAのスプライシングに ảnh hưởng を dữ えることが kỳ されている^[16].

DNA kết hợp

CTCFは CCGCGNGGNGGCAG というコンセンサス phối liệtに kết hợp する^[17]^[18].この phối liệt はCTCFが trì つ11 cá のジンクフィンガーモチーフによって quyết định される. CTCFの kết hợp は kết hợp phối liệt のCpGメチル hóaによって trở hại される^[19].

19 chủng loại の tế bào ( 12 chủng loại の chính thường tế bào と7 chủng loại の bất tử hóa tế bào ) には bình quân して55,000 cá sở, tổng kế で77,811 cá sở のCTCF kết hợp bộ vị が tồn tại するという báo cáo がなされている^[20].CTCFの phục sổ の phối liệt に kết hợp する năng lực はジンクフィンガーをさまざまな tổ み hợp わせで dụng いることで khả năng になっており, “Đa 価タンパク chất” としての tính chất を hoạch đắc している^[5].30,000 dĩ thượng のCTCF kết hợp bộ vị が đồng định されているという báo cáo もなされている^[21].ヒトゲノムは tế bào chủng に ứng じて15,000から40,000のCTCF kết hợp bộ vị を hàm んでおり, CTCFが quảng phạm に di vân tử điều tiết に lợi dụng されていることが kỳ toa される^[12]^[17]^[22].Gia えて, CTCFの kết hợp bộ vị はヌクレオソームを phối trí するアンカーとしても cơ năng しており, さまざまなゲノム thượng のシグナルのアラインメントにCTCF kết hợp bộ vị を lợi dụng した tràng hợp には, cận tiếp するヌクレオソームが dung dịch に đồng định される^[12]^[23].Nhất phương, cao phân giải năng でのヌクレオソームのマッピングの nghiên cứu においては, tế bào chủng gian でのCTCFの kết hợp の soa dị はヌクレオソームの vị trí の vi いによるものであることが kỳ されている^[24].Nhất bộ の di vân tử では, メチル hóa によるCTCFの kết hợp bộ vị の tang thất がNam tính bất nhâmなどのヒトの tật hoạn に quan hệ していることが phán minh している^[18].

タンパク chất gian tương hỗ tác dụng

CTCF tự thân はホモ nhị lượng thể を hình thành する^[13].この hoạt tính はCTCFがループを hình thành する cơ cấu としての khả năng tính の1つである.

CTCFはYボックス kết hợp タンパク chất 1(Anh ngữ bản)と tương hỗ tác dụng することが kỳ されている^[25].また, CTCFはコヒーシンと cộng cục tại し, CTCFによって tổ chức された ức chế ループ cấu tạo が an định hóa される^[26].

Xuất điển

^^a ^b ^cGRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000102974-Ensembl,May 2017
^^a ^b ^cGRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000005698-Ensembl,May 2017
^Human PubMed Reference:
^Mouse PubMed Reference:
^^a ^b“An exceptionally conserved transcriptional repressor, CTCF, employs different combinations of zinc fingers to bind diverged promoter sequences of avian and mammalian c-myc oncogenes”.Mol. Cell. Biol.16(6): 2802–13. (June 1996).PMC 231272.PMID 8649389.
^“CTCF physically links cohesin to chromatin”.Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.105(24): 8309–14. (June 2008).doi:10.1073/pnas.0801273105.PMC 2448833.PMID 18550811.
^^a ^b ^c“CTCF: master weaver of the genome”.Cell137(7): 1194–211. (June 2009).doi:10.1016/j.cell.2009.06.001.PMC 3040116.PMID 19563753.
^“A novel sequence-specific DNA binding protein which interacts with three regularly spaced direct repeats of the CCCTC-motif in the 5'-flanking sequence of the chicken c-myc gene”.Oncogene5(12): 1743–53. (December 1990).PMID 2284094.
^^a ^b“Domain organization of human chromosomes revealed by mapping of nuclear lamina interactions”.Nature453(7197): 948–51. (June 2008).doi:10.1038/nature06947.PMID 18463634.
^“CTCF is a uniquely versatile transcription regulator linked to epigenetics and disease”.Trends Genet.17(9): 520–7. (2001).doi:10.1016/S0168-9525(01)02366-6.PMID 11525835.
^“The many roles of the transcriptional regulator CTCF”.Biochem. Cell Biol.81(3): 161–7. (2003).doi:10.1139/o03-052.PMID 12897849.
^^a ^b ^c“Global analysis of the insulator binding protein CTCF in chromatin barrier regions reveals demarcation of active and repressive domains”.Genome Res.19(1): 24–32. (2009).doi:10.1101/gr.082800.108.PMC 2612964.PMID 19056695.
^^a ^b“CTCF tethers an insulator to subnuclear sites, suggesting shared insulator mechanisms across species”.Mol. Cell13(2): 291–8. (January 2004).doi:10.1016/S1097-2765(04)00029-2.PMID 14759373.
^“CTCF-dependent enhancer-blocking by alternative chromatin loop formation”.Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.105(51): 20398–403. (December 2008).doi:10.1073/pnas.0808506106.PMC 2629272.PMID 19074263.
^“Genome-wide studies of CCCTC-binding factor (CTCF) and cohesin provide insight into chromatin structure and regulation”.J. Biol. Chem.287(37): 30906–13. (September 2012).doi:10.1074/jbc.R111.324962.PMC 3438923.PMID 22952237.
^“CTCF-promoted RNA polymerase II pausing links DNA methylation to splicing”.Nature479(7371): 74–9. (November 2011).doi:10.1038/nature10442.PMID 21964334.
^^a ^b“Analysis of the vertebrate insulator protein CTCF-binding sites in the human genome”.Cell128(6): 1231–45. (March 2007).doi:10.1016/j.cell.2006.12.048.PMC 2572726.PMID 17382889.
^^a ^b“Methylation loss at H19 imprinted gene correlates with methylenetetrahydrofolate reductase gene promoter hypermethylation in semen samples from infertile males”.Epigenetics9(9): 990–7. (September 2013).doi:10.4161/epi.25798.PMC 3883776.PMID 23975186.
^“Methylation of a CTCF-dependent boundary controls imprinted expression of the Igf2 gene”.Nature405(6785): 482–5. (May 2000).doi:10.1038/35013100.PMID 10839546.
^“Widespread plasticity in CTCF occupancy linked to DNA methylation”.Genome Res.22(9): 1680–8. (September 2012).doi:10.1101/gr.136101.111.PMC 3431485.PMID 22955980.
^“CTCFBSDB: a CTCF-binding site database for characterization of vertebrate genomic insulators”.Nucleic Acids Res.36(Database issue): D83–7. (January 2008).doi:10.1093/nar/gkm875.PMC 2238977.PMID 17981843.
^“Systematic discovery of regulatory motifs in conserved regions of the human genome, including thousands of CTCF insulator sites”.Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.104(17): 7145–50. (2007).doi:10.1073/pnas.0701811104.PMC 1852749.PMID 17442748.
^“The insulator binding protein CTCF positions 20 nucleosomes around its binding sites across the human genome”.PLOS Genetics4(7): e1000138. (2008).doi:10.1371/journal.pgen.1000138.PMC 2453330.PMID 18654629.
^“Genome-wide nucleosome positioning during embryonic stem cell development”.Nat Struct Mol Biol19(11): 1185–92. (2012).doi:10.1038/nsmb.2419.PMID 23085715.
^“Physical and functional interaction between two pluripotent proteins, the Y-box DNA/RNA-binding factor, YB-1, and the multivalent zinc finger factor, CTCF”.J. Biol. Chem.275(38): 29915–21. (September 2000).doi:10.1074/jbc.M001538200.PMID 10906122.
^“Mediator and cohesin connect gene expression and chromatin architecture”.Nature467(7314): 430–5. (September 2010).doi:10.1038/nature09380.PMC 2953795.PMID 20720539.

Quan liên văn hiến

“CTCF is a uniquely versatile transcription regulator linked to epigenetics and disease”.Trends Genet.17(9): 520–7. (2001).doi:10.1016/S0168-9525(01)02366-6.PMID 11525835.
“The novel BORIS + CTCF gene family is uniquely involved in the epigenetics of normal biology and cancer”.Semin. Cancer Biol.12(5): 399–414. (2003).doi:10.1016/S1044-579X(02)00060-3.PMID 12191639.
“Genomic insulators: connecting properties to mechanism”.Curr. Opin. Cell Biol.15(3): 259–65. (2004).doi:10.1016/S0955-0674(03)00039-5.PMID 12787766.
“Epigenetic boundaries of tumour suppressor gene promoters: the CTCF connection and its role in carcinogenesis”.J. Cell. Mol. Med.10(3): 554–68. (2007).doi:10.1111/j.1582-4934.2006.tb00420.x.PMC 3933142.PMID 16989720.
“The zinc finger protein CTCF binds to the APBbeta domain of the amyloid beta-protein precursor promoter. Evidence for a role in transcriptional activation”.J. Biol. Chem.272(52): 33353–9. (1998).doi:10.1074/jbc.272.52.33353.PMID 9407128.
“A widely expressed transcription factor with multiple DNA sequence specificity, CTCF, is localized at chromosome segment 16q22.1 within one of the smallest regions of overlap for common deletions in breast and prostate cancers”.Genes Chromosomes Cancer22(1): 26–36. (1998).doi:10.1002/(SICI)1098-2264(199805)22:1<26::AID-GCC4>3.0.CO;2-9.PMID 9591631.
“The protein CTCF is required for the enhancer blocking activity of vertebrate insulators”.Cell98(3): 387–96. (1999).doi:10.1016/S0092-8674(00)81967-4.PMID 10458613.
“An element in the region responsible for premature termination of transcription mediates repression of c-myc gene expression by thyroid hormone in neuroblastoma cells”.J. Biol. Chem.275(2): 1307–14. (2000).doi:10.1074/jbc.275.2.1307.PMID 10625678.
“Transcriptional repression by the insulator protein CTCF involves histone deacetylases”.Nucleic Acids Res.28(8): 1707–13. (2000).doi:10.1093/nar/28.8.1707.PMC 102824.PMID 10734189.
“Methylation of a CTCF-dependent boundary controls imprinted expression of the Igf2 gene”.Nature405(6785): 482–5. (2000).doi:10.1038/35013100.PMID 10839546.
“CTCF mediates methylation-sensitive enhancer-blocking activity at the H19/Igf2 locus”.Nature405(6785): 486–9. (2000).doi:10.1038/35013106.PMID 10839547.
“Physical and functional interaction between two pluripotent proteins, the Y-box DNA/RNA-binding factor, YB-1, and the multivalent zinc finger factor, CTCF”.J. Biol. Chem.275(38): 29915–21. (2000).doi:10.1074/jbc.M001538200.PMID 10906122.
“CTCF, a candidate trans-acting factor for X-inactivation choice”.Science295(5553): 345–7. (2002).doi:10.1126/science.1065982.PMID 11743158.
“HMGB1 interacts with many apparently unrelated proteins by recognizing short amino acid sequences”.J. Biol. Chem.277(9): 7021–8. (2002).doi:10.1074/jbc.M108417200.PMID 11748221.
“Tumor-associated zinc finger mutations in the CTCF transcription factor selectively alter tts DNA-binding specificity”.Cancer Res.62(1): 48–52. (2002).PMID 11782357.
“Multiple nucleosome positioning sites regulate the CTCF-mediated insulator function of the H19 imprinting control region”.Mol. Cell. Biol.22(10): 3339–44. (2002).doi:10.1128/MCB.22.10.3339-3344.2002.PMC 133793.PMID 11971967.
“Conserved CTCF insulator elements flank the mouse and human beta-globin loci”.Mol. Cell. Biol.22(11): 3820–31. (2002).doi:10.1128/MCB.22.11.3820-3831.2002.PMC 133827.PMID 11997516.

Ngoại bộ リンク

CCCTC-binding factor-MeSH・アメリカ quốc lập y học đồ thư quán・ sinh mệnh khoa học dụng ngữシソーラス( anh ngữ )
FactorBook CTCF
HumanCTCFgenome location andCTCFgene details page in theUCSC Genome Browser.

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000102974-Ensembl,May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000005698-Ensembl,May 2017

[3] Human PubMed Reference:

[4] Mouse PubMed Reference:

[pmid8649389-5] “An exceptionally conserved transcriptional repressor, CTCF, employs different combinations of zinc fingers to bind diverged promoter sequences of avian and mammalian c-myc oncogenes”.Mol. Cell. Biol.16(6): 2802–13. (June 1996).PMC 231272.PMID 8649389.

[pmid18550811-6] “CTCF physically links cohesin to chromatin”.Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.105(24): 8309–14. (June 2008).doi:10.1073/pnas.0801273105.PMC 2448833.PMID 18550811.

[Phillips_Corces_2009-7] “CTCF: master weaver of the genome”.Cell137(7): 1194–211. (June 2009).doi:10.1016/j.cell.2009.06.001.PMC 3040116.PMID 19563753.

[pmid2284094-8] “A novel sequence-specific DNA binding protein which interacts with three regularly spaced direct repeats of the CCCTC-motif in the 5'-flanking sequence of the chicken c-myc gene”.Oncogene5(12): 1743–53. (December 1990).PMID 2284094.

[Guelen_2008-9] “Domain organization of human chromosomes revealed by mapping of nuclear lamina interactions”.Nature453(7197): 948–51. (June 2008).doi:10.1038/nature06947.PMID 18463634.

[pmid11525835-10] “CTCF is a uniquely versatile transcription regulator linked to epigenetics and disease”.Trends Genet.17(9): 520–7. (2001).doi:10.1016/S0168-9525(01)02366-6.PMID 11525835.

[pmid12897849-11] “The many roles of the transcriptional regulator CTCF”.Biochem. Cell Biol.81(3): 161–7. (2003).doi:10.1139/o03-052.PMID 12897849.

[pmid19056695-12] “Global analysis of the insulator binding protein CTCF in chromatin barrier regions reveals demarcation of active and repressive domains”.Genome Res.19(1): 24–32. (2009).doi:10.1101/gr.082800.108.PMC 2612964.PMID 19056695.

[Yusufzai_2004-13] “CTCF tethers an insulator to subnuclear sites, suggesting shared insulator mechanisms across species”.Mol. Cell13(2): 291–8. (January 2004).doi:10.1016/S1097-2765(04)00029-2.PMID 14759373.

[pmid19074263-14] “CTCF-dependent enhancer-blocking by alternative chromatin loop formation”.Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.105(51): 20398–403. (December 2008).doi:10.1073/pnas.0808506106.PMC 2629272.PMID 19074263.

[pmid22952237-15] “Genome-wide studies of CCCTC-binding factor (CTCF) and cohesin provide insight into chromatin structure and regulation”.J. Biol. Chem.287(37): 30906–13. (September 2012).doi:10.1074/jbc.R111.324962.PMC 3438923.PMID 22952237.

[pmid21964334-16] “CTCF-promoted RNA polymerase II pausing links DNA methylation to splicing”.Nature479(7371): 74–9. (November 2011).doi:10.1038/nature10442.PMID 21964334.

[pmid17382889-17] “Analysis of the vertebrate insulator protein CTCF-binding sites in the human genome”.Cell128(6): 1231–45. (March 2007).doi:10.1016/j.cell.2006.12.048.PMC 2572726.PMID 17382889.

[Rotondo_2013-18] “Methylation loss at H19 imprinted gene correlates with methylenetetrahydrofolate reductase gene promoter hypermethylation in semen samples from infertile males”.Epigenetics9(9): 990–7. (September 2013).doi:10.4161/epi.25798.PMC 3883776.PMID 23975186.

[pmid10839546-19] “Methylation of a CTCF-dependent boundary controls imprinted expression of the Igf2 gene”.Nature405(6785): 482–5. (May 2000).doi:10.1038/35013100.PMID 10839546.

[pmid22955980-20] “Widespread plasticity in CTCF occupancy linked to DNA methylation”.Genome Res.22(9): 1680–8. (September 2012).doi:10.1101/gr.136101.111.PMC 3431485.PMID 22955980.

[pmid17981843-21] “CTCFBSDB: a CTCF-binding site database for characterization of vertebrate genomic insulators”.Nucleic Acids Res.36(Database issue): D83–7. (January 2008).doi:10.1093/nar/gkm875.PMC 2238977.PMID 17981843.

[pmid17442748-22] “Systematic discovery of regulatory motifs in conserved regions of the human genome, including thousands of CTCF insulator sites”.Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.104(17): 7145–50. (2007).doi:10.1073/pnas.0701811104.PMC 1852749.PMID 17442748.

[pmid18654629-23] “The insulator binding protein CTCF positions 20 nucleosomes around its binding sites across the human genome”.PLOS Genetics4(7): e1000138. (2008).doi:10.1371/journal.pgen.1000138.PMC 2453330.PMID 18654629.

[Teif-24] “Genome-wide nucleosome positioning during embryonic stem cell development”.Nat Struct Mol Biol19(11): 1185–92. (2012).doi:10.1038/nsmb.2419.PMID 23085715.

[pmid10906122-25] “Physical and functional interaction between two pluripotent proteins, the Y-box DNA/RNA-binding factor, YB-1, and the multivalent zinc finger factor, CTCF”.J. Biol. Chem.275(38): 29915–21. (September 2000).doi:10.1074/jbc.M001538200.PMID 10906122.

[pmid20720539-26] “Mediator and cohesin connect gene expression and chromatin architecture”.Nature467(7314): 430–5. (September 2010).doi:10.1038/nature09380.PMC 2953795.PMID 20720539.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]