《上海科技报》华东理工大学催化剂调控双环丁烷发散性环化反应研究获进展

最近，邓卫平课题组和Glorius课题组分别报道了两例Lewis酸催化的双环[1.1.0]丁烷 (BCBs) 参与的 (3 + 3) 偶极环加成反应，构建了一系列含有sp³杂化氮原子的3-氮杂[3.1.1]庚烷化合物（图1b）。由于吡啶结构中的sp²杂化氮原子含有非共轭的孤对电子，以及C=N双键上具有π电子，这些结构特征影响着碱性以及与目标蛋白分子之间的结合能力，氮原子的杂化态是探索吡啶的生物电子等排体的重要考量。从这些方面考虑，含有sp²杂化氮原子的双环[3.1.1]庚烯结构 (aza-BCHepes) 可以更好地模拟吡啶。然而由于结构的刚性以及亚胺的稳定性等因素，合成含有sp²杂化氮原子的氮杂[3.1.1]庚烯骨架是具有挑战的，目前尚无这类结构的合成报道。因此，开发高效的催化策略以快速地获得新型氮杂双环[3.1.1]庚烯骨架在药物创新中具有重要应用价值。

郑军课题组在前期的工作中，已发展了一类Ti(salen) 催化的BCBs和氮杂二烯的环加成反应，高效地构建了2-氨基双环[2.1.1]己烷，为苯胺的生物电子等排体提供了新的研究思路 (Org.Lett. 2024, 26, 1745−1750)。在此基础上，郑军课题组最新报道了催化剂控制的双环[1.1.0]丁烷 (BCBs) 与α-烯叠氮化物的环化反应，发散性地合成了2-和3-氮杂双环[3.1.1]庚烯 (aza-BCHepes)。该研究从简单易得的α-烯基叠氮化物和BCBs出发，采用催化剂调控的 (3 + 3) 和 (3 + 2) 环化反应策略，开发了一种构建全新的2-和3-氮杂[3.1.1]庚烯结构的实用方法。相关成果发表于《美国化学会志》（图1c）。

随后，作者对2-和3-氮杂[3.1.1]庚烯 (3a和5a) 的几何结构以及稳定性等进行了相关研究，结果显示：1）3a和5a在碱性条件下均具有较好的化学稳定性，在1  M氢氧化钠水溶液中放置一天均不会分解；3a在酸性条件下具有较好的化学稳定性，而5a在0.1 M盐酸水溶液中放置一天会有略微的分解。2）2-和3-氮杂[3.1.1]庚烯 (3a和5a) 的单晶结构以及几何参数与相应吡啶的理论计算结果非常相似。矢量分析表明：2-和3-氮杂[3.1.1]庚烯可以在空间结构上很好地模拟吡啶环，是三取代吡啶有潜力的三维生物电子等排体（图3）。

综上，郑军课题组发展了α-烯基叠氮化物和BCBs发散性环化反应，通过催化剂调控的不同反应机制，实现了全新的含有sp²杂化氮原子的2-和3-氮杂[3.1.1]庚烯的高效构筑。相近的几何形状表明氮杂[3.1.1]庚烯可以作为不同取代模式吡啶的生物电子等排体，sp²杂化氮原子的设计也为探索吡啶的刚性生物电子等排体提供了新的研究思路。同时，产物经过多样化的后续衍生化可以合成2-和3-氮杂[3.1.1]庚烷以及刚性桥环氨基酸等药物化学上有价值的氮杂桥环。该研究不仅丰富了BCB的环化反应，拓展了氮杂双环[3.1.1]骨架的化学空间，而且为新药研发提供了一类具有潜力的吡啶生物电子等排体。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.4c04485