Immuunsysteem
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/f2/Neutrophil_with_anthrax_copy.jpg/270px-Neutrophil_with_anthrax_copy.jpg)
Hetimmuunsysteemis een complex netwerk waarin gespecialiseerdecelleneneiwittensamenwerken om eenlevend wezente beschermen tegenziekteeninfectie.Het vormt eenafweertegen binnendringende ziekteverwekkers alsbacteriën,virussenenparasieten.Het immuunsysteem herkent deze vreemde indringers en activeert verschillende mechanismen om hen te doden en op te ruimen.
Bijna alle levende wezens bezitten een vorm van afweer. Bacteriën hebben bijvoorbeeld een systeem vanenzymendat beschermt tegen virusinfecties. Vroeg in de evolutie van dieren ontstonden complexere mechanismen, zoalsfagocytosewaarbij een cel de indringer opeet. Gewervelde dieren, waaronder de mens, beschikken over nog verder verfijnde afweermechanismen die erop gericht zijn ziekteverwekkers heel precies te herkennen en te bestrijden.
De afweer van gewervelden bestaat globaal uit twee delen. Het eerste deel, dat aangeduid wordt alsaangeboren immuunsysteem,vormt de eerste lijn van verdediging, die meteen in werking treedt om een infectie te voorkomen of binnen de perken te houden. Het tweede deel, hetverworven immuunsysteem,is in staat ziekteverwekkers bij een volgende aanval te herkennen en af te weren, wat herhaling van de infectie voorkomt. Dit vermogen om een infectie te onthouden is de basis vanvaccinatie.
Stoornissen in de afweer kunnen leiden tot ernstige aandoeningen. Wanneer het immuunsysteem onvoldoende functioneert, zoals bijimmuundeficiënties,kunnen zich terugkerende en levensbedreigende infecties ontwikkelen. Dit is bijvoorbeeld het geval bijhiv/aids,erfelijke afwijkingen alsSCIDen bij het gebruik van afweeronderdrukkende middelen alsprednison.Een overactieve afweer kan ertoe leiden dat het immuunsysteem de eigen weefsels aanvalt. Voorbeelden van dergelijkeauto-immuunziektenzijnreumatoïde artritis,diabetes type 1enmultiple sclerose.
Overzicht
[bewerken|brontekst bewerken]Mensen, dieren en planten leven in een wereld vol micro-organismen:bacteriën,schimmels,parasietenenvirussen.Hoewel de meeste van deze organismen geen schade toebrengen en ongemerkt samenleven met hun gastheer, zijn er veel soorten die het lichaam binnendringen en daarziektekunnen veroorzaken. Het immuunsysteem heeft de taak het lichaam te verdedigen tegen de mogelijke bedreigingen van deze ziekteverwekkers (pathogenen).
Het lichaam van dieren beschikt over fysieke barrières, zoalsepitheelweefselsenslijmvliezen,die bacteriën en virussen normaal gesproken buitenhouden. Een ziekteverwekker die deze barrières toch doorbreekt, komt in aanraking met hetaangeboren immuunsysteem,dat een onmiddellijke, maar aspecifiekeresponsin gang zet.[1]De ziekteverwekker wordt bijvoorbeeld door witte bloedcellenopgenomenen verteerd of middels eenontstekingsreactiein zijn groei geremd. Terwijl het aangeboren immuunsysteem de infectie onder controle probeert de houden, brengt deze (bij gewervelden) een tweede lijn van afweer op gang: hetverworven immuunsysteem.[2]
De cellen van het verworven immuunsysteem bezitten speciale receptoren op hun membraan, waarmee zij op een uiterst specifieke manier ziekteverwekkers herkennen en daarop reageren. Na herkenning beginnen de cellen zich in hoog tempo te delen en te differentiëren, zodat de ziekteverwekker overal in het lichaam doeltreffend wordt bestreden, bijvoorbeeld viaantilichamenofcytotoxischemechanismen.[2]Sommige cellen blijven na afloop nog lange tijd aanwezig in het bloed, teneinde herhaling van dezelfde infectie te voorkomen – eenimmunologisch geheugen.
Aangeboren immuunsysteem | Verworven immuunsysteem |
---|---|
Reageert aspecifiek, werkt breed | Is gericht tegen een specifiekantigeen |
Is voortdurend en overal in het lichaam aanwezig | Komt enkele dagen na infectie op gang |
Werkt viafagocytose,ontsteking,defensinen | Werkt viaantilichamen,cytotoxische T-cellen |
Leidt niet tot geheugen | Leidt tot eenimmunologisch geheugen |
Komt voor bij vrijwel alle vormen van leven | Komt voor bij allehogere gewervelde dieren |
Immunologieis de wetenschap die zich bezighoudt met alle aspecten van het immuunsysteem. De moderne immunologie is voornamelijk gericht op het immuunsysteem van demens– en daarmee die van anderegewervelde dieren– omdat de mechanismen van de menselijke afweer veruit het best zijn bestudeerd en ontrafeld. Hoewel ook ongewervelde dieren, planten en andere levensvormen complexe afweersystemen bezitten, is de kennis hierover relatief beperkt.[3][4]Zowel de aangeboren als de verworven afweer kennen ieder hun eigenvakgebied.Historisch gezien kent de immunologische wetenschap een belangrijke overlap metgeneeskunde:veel aandacht gaat uit naar het verklaren vanstoornissenvan de afweer, hoe deze werken en te behandelen zijn.[5][6]Hoewel het immuunsysteem primair gericht is op de bestrijding van ziekteverwekkers, speelt het ook een grote rol bij de afweer tegenkankercellen.[7]
Fysieke barrières
[bewerken|brontekst bewerken]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/fe/Longen_en_epitheel.svg/340px-Longen_en_epitheel.svg.png)
Het lichaam van gewervelde dieren wordt in eerste instantie beschermd tegen ziekteverwekkers door fysieke barrières, zoals dehuid,hetepitheelweefselrondom organen (zoals die van delong-ofdarmwand) en deslijmvliezen.De dicht op elkaar liggende epitheelcellen zijn moeilijk te passeren voor micro-organismen. Bovendien maken de biochemische omstandigheden van de slijmvliezen – zoals de hogezuurgraadvan de maag en vetzuren op de huid – het lastig voor micro-organismen om op deze plaatsen te overleven.[8]
In de slijmvliezen en lichaamsvloeistoffen komen veleantimicrobiële stoffenvoor die in belangrijke mate bijdragen aan de afweer tegen infecties. Sommige van deze stoffen kunnen micro-organismen direct doden, andere zorgen ervoor dat hun groei sterk vertraagd wordt, of ondersteunen de immuunrespons ertegen. Epitheelcellen van de huid en de luchtwegen produceren bijvoorbeeld kationische peptiden (defensinen) die zich aan de membranen van bacteriën en virussen hechten en deze ontwrichten.[9]Lysozymenin traanvocht splitsen de celwandcomponenten van bacteriën, enlactoferrinenin onder meer zweet en speeksel remmen de groei van pathogenen door ijzer weg te vangen.[8]
Op de huid en binnen de darmen komen van nature grote aantallen onschadelijke (en vaak nuttige) micro-organismen voor, het zogenaamdemicrobioom.Deze micro-organismen concurreren met lichaamsvreemde ziekteverwekkers om ruimte en voedingsstoffen. Sommige darmbacteriën produceren ook antimicrobiële verbindingen die direct de groei van pathogenen remmen.[10][11]Een achteruitgang van de darmflora, bijvoorbeeld bij gebruik vanantibiotica,kan ertoe leiden dat pathogene bacteriën (zoalsClostridium) de darm vrijelijk koloniseren.[12]
Aangeboren immuunsysteem
[bewerken|brontekst bewerken]Wanneer een ziekteverwekker ergens het lichaam binnendringt, komt die als eerste in aanraking met hetaangeboren immuunsysteem,dat in principe overal en altijd in het lichaam klaarligt om direct in actie te komen. Het aangeboren immuunsysteem wordt gevormd door een aantal verschillendeceltypenen honderden verschillendeeiwitmoleculendie aanwezig zijn in hetbloedplasmaen de weefselvloeistoffen. Aangeboren immuuncellen en eiwitten kunnen een indringer vrijwel direct (binnen enkele minuten tot uren) aanpakken en opruimen.
Herkenning
[bewerken|brontekst bewerken]De cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn in staat binnengedrongen virussen, bacteriën en andere pathogenen te herkennen op hun algemene kenmerken. Herkenning vindt plaats door middel vanpatroonherkenningsreceptoren.[13]Deze receptoren binden zich aan moleculen die typisch zijn voor micro-organismen, zoals viralenucleïnezurenof bacteriëlekoolhydraten.Dergelijke molecuulpatronen worden in de immunologie aangeduid als PAMPs,pathogen-associated molecular patterns.[a]Omdat deze structuren nooit voorkomen op lichaamscellen, kunnen aangeboren immuuncellen lichaamsvreemde indringers onderscheiden van lichaamseigen bestanddelen.
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/fb/TLR4_Dimer.tif/lossy-page1-250px-TLR4_Dimer.tif.jpg)
Er bestaan diverse groepen patroonherkenningsreceptoren. Een van de belangrijkste zijn deToll-like receptoren,die voorkomen bij zowel dieren als planten. Toll-like receptoren zijn grote, membraan-gebonden eiwitten die binding aangaan met (onderdelen van) diverse ziekteverwekkers, zoalslipopolysachariden,flagellineen bepaalde motieven in microbieel DNA.[14]Wanneer een Toll-like receptor in contact komt met een lichaamsvreemd deeltje, brengt het binnen de immuuncel eensignaalrouteop gang die uiteindelijk leidt tot de uitscheiding van signaalstoffen (cytokinen). De cytokinen alarmeren het immuunsysteem dat er een infectie gaande is.
Een andere grote familie van patroonherkenningsreceptoren zijn deNod-like receptoren.Qua structuur lijken ze op Toll-like receptoren, maar ze komen uitsluitend voor in hetcytoplasma,waar ze afbraakproducten van bacteriëlepeptidoglycanendetecteren.[15]Personen die een mutatie hebben in het gen voor Nod-like receptor 2 hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van deziekte van Crohn,een chronische ontstekingsziekte van de dunne darm, die vermoedelijk veroorzaakt wordt door een bacteriële infectie.[16]
De meeste virussen worden gesignaleerd doorRIG-I-like receptoren.[17]Dit zijn een groep herkenningseiwitten die eveneens in het cytoplasma gelokaliseerd zijn en zich binden aandubbelstrengs RNA,een vorm van RNA die algemeen optreedt tijdens dereplicatievan virussen, maar zelden bij het lichaamseigen RNA. RIG-I-like receptoren geven aanleiding tot eeninterferonrespons.Interferonen zijn kleine eiwitten die de replicatiecyclus van virussen verhinderen.[17]
Aangeboren immuuncellen
[bewerken|brontekst bewerken]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/82/SEM_blood_cells.jpg/230px-SEM_blood_cells.jpg)
Tot de celtypen van het aangeboren immuunsysteem behorenmacrofagen,neutrofielen,dendritische cellenen verschillende soortengranulocyten.Dit zijn allemaal witte bloedcellen die ziekteverwekkers snel herkennen en proberen te elimineren, meestal door ze in zich op te nemen en intracellulair te verteren (fagocytose).[18]
Macrofagen zijn langlevende witte bloedcellen die zich in de meesteweefselsvan gewervelde dieren bevinden; het zijn vaak de eerste immuuncellen die in aanraking komen met binnendringende micro-organismen. Neutrofielen zijn kortlevende bloedcellen die in grote aantallen voorkomen in het bloed; ze worden snel gerekruteerd naar geïnfecteerd weefsel door signaalstofjes (chemokinen) die uitgescheiden worden door geactiveerde macrofagen.[19]
Macrofagen, dendritische cellen en neutrofielen zijn gespecialiseerd in hetfagocyterenvan ziekteverwekkers, en worden daarom ook welprofessionele fagocytengenoemd. Deze cellen hebben receptoren op hun membraan die vreemde indringers herkennen, vastbinden, en vervolgens opnemen in een inwendig blaasje.[18]Binnen de cel wordt de opgenomen pathogeen blootgesteld aan een uitgebreid arsenaal vanhydrolases,lysozymenen giftigeperoxiden.Fagocytose is een van oudste vormen van afweer: het proces is wijdverspreid in het dierenrijk en komt ook voor bij diverseeencelligenals voedselvergaringsmethode.[20][21]
Granulocytenzijn witte bloedcellen diegranulenin hun cytoplasma hebben. Tot deze groep behorenmestcellen,basofieleneneosinofielen.Mestcellen komen voor in slijmvliezen en reguleren ontstekingsreacties, onder meer doorhistamineaf te geven.[22]Sommige meercelligeparasieten,zoals ingewandswormen, zijn te groot om te worden gefagocyteerd. In zo'n geval zullen zich eosinofielen rond de indringer verzamelen. Deze scheidendefensinesen andere schadelijke stoffen uit en geven giftige zuurstofradicalen vrij. Een dergelijke barrage is vaak genoeg om de parasiet te vernietigen.[19][23]
Tot slot kent de aangeboren afweer een celtype dat geïnfecteerde lichaamscellen en tumorcellen kan bestrijden. Dit celtype, de zogenaamdenaturalkillercel(NK-cel), wordt naar het geïnfecteerde weefsel gerekruteerd door vrijkomende interferonen. De NK-cel vernietigt de zieke cel door eenmissing self-principe. Gezonde cellen worden genegeerd door NK-cellen doordat zij intacte zelf-antigenen op hun membraan presenteren, die de activiteit van de NK-cel tegenhouden. Zijn deze zelf-antigenen niet aanwezig – wat vaak het geval is in geïnfecteerde lichaamscellen en gemuteerde kankercellen – dan brengt de NK-celapoptose(geprogrammeerde celdood) op gang in de zieke cel.[24]NK-cellen zijn in de belangstelling gekomen als een mogelijkeimmunotherapie tegen kanker.[25]
![Drie belangrijke functies van de aangeboren afweer. Fagocyten hebben de taak lichaamsvreemde micro-organismen te doden en op te ruimen (1), een ontstekingsreactie op gang te brengen (2) en fragmentjes van de verteerde ziekteverwekker (antigenen) naar de perifere lymfeklieren te transporteren om daar het verworven immuunsysteem te activeren (3).](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/42/Aangeboren_immuunsysteem.svg/550px-Aangeboren_immuunsysteem.svg.png)
Ontsteking
[bewerken|brontekst bewerken]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/ee/1rightarrow_blue.svg/15px-1rightarrow_blue.svg.png)
Wanneer de aangeboren immuuncellen een binnengedrongen ziekteverwekker op het spoor komen, slaan ze alarm en geven ze aanleiding tot eenontstekingsreactie.Tijdens een ontsteking worden extra cellen en eiwitten van het afweersysteem aangemaakt en gedirigeerd naar de infectiehaard om deze te bestrijden.[26]De ontsteking wordt gekenmerkt door vijf klassieke klinische symptomen: pijn, roodheid, warmte, zwelling en functieverlies. De bloedvaten rond de infectiehaard verwijden zich en worden doorlaatbaar voor eiwitten, wat leidt tot de lokale zwelling. Deendotheelcellenlangs de lokale bloedvaten brengenceladhesie-eiwittentot expressie, die ervoor zorgen dat neutrofielen (en later ook lymfocyten) aan de vaatwand aanhechten en erdoorheen dringen naar het geïnfecteerde weefsel.[27][19]
Een ontsteking wordt geregeld door een breed scala aan signaalmoleculen (cytokinen). Cytokinen worden aangemaakt door immuuncellen wanneer zij met hun patroonherkenningsreceptoren lichaamsvreemd materiaal detecteren. De belangrijkste ontstekingsbevorderende cytokinen zijntumornecrosefactor α(TNF-α),interferon-γ(IFN-γ), enkelechemokinen(stofjes die neutrofielen rekruteren) en verschillendeinterleukinen(met name IL-1, IL-6, IL-12 en IL-17).[26]Ook splitsingsproducten van hetcomplementsysteembevorderen de ontsteking. Wanneer een ontstekingsprikkel lange tijd aanhoudt, zoals bij een persisterende infectie of een auto-immuunziekte, kan de ontsteking eenchronischkarakter krijgen. Aandoeningen alsCOPD,inflammatoire darmziektenenartrosezijn hiervan een vervelend gevolg.[28]
Complementsysteem
[bewerken|brontekst bewerken]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/ee/1rightarrow_blue.svg/15px-1rightarrow_blue.svg.png)
In het bloed en de weefselvloeistoffen bevinden zich talloze eiwitten met antimicrobiële activiteit. De componenten van hetcomplementsysteemzijn hiervan een belangrijk voorbeeld. Het complementsysteem bestaat uit ongeveer dertig op elkaar inwerkende oplosbare eiwitten, die inactief zijn totdat een infectie of een andere trigger ze activeert.[29]Ze werden ontdekt door hun vermogen om de werking van antilichamen 'aan te vullen' (te complementeren). Het complementsysteem bestaat uit een ingewikkeld, drieledig mechanisme[c]dat een stapsgewijzesignaalcascadein gang zet. Uiteindelijk wordt in deze cascade het complement-eiwitC3gesplitst in twee actieve fragmenten (C3a en C3b) die uiteenlopende functies hebben: aantrekken van ontstekingscellen, vergemakkelijken van fagocytose en stimuleren van de verworven afweer.[19]Bovendien kunnen sommige complement-eiwitten poriën vormen in het membraan van bacteriën, waardoor deze met water vollopen en uiteenvallen. Personen met een deficiëntie voor het C3-eiwit lijden vaak aan terugkerende bacteriële infecties.[30]
Verworven immuunsysteem
[bewerken|brontekst bewerken]Een enorme stap in de evolutie van afweermechanismen trad op toen degewervelde dierenontstonden, die eenverworven immuunsysteemontwikkelden. Het verworven immuunsysteem werkt uiterst specifiek: hieraan ontleent het dan ook zijn grote kracht. De verworven afweer hangt af van twee groepen witte bloedcellen, deT-lymfocytenen deB-lymfocyten,ook wel T-cellen en B-cellen genoemd. B-lymfocyten producerenantilichamen;dit zijn grote eiwitmoleculen die aan de bloedbaan worden afgegeven en zich specifiek binden aan het lichaamsvreemde stofje waartegen ze zijn gericht – het zogenaamdeantigeen.Zo kan een antilichaam zich binden aan een extracellulairvirusofmicrobieel toxine,waarna deze niet langer gastheercellen kunnen ingaan. T-lymfocyten daarentegen, detecteren ziekteverwekkers die zichbinnenlichaamscellen verbergen. Ze kunnen de geïnfecteerde cel doden middels eencytotoxisch(celdodend) mechanisme, of de activiteit van fagocyten of B-cellen stimuleren om zo de infectie te helpen bestrijden. Hoewel het verworven immuunsysteem traag op gang komt, biedt het een langdurige, soms levenslange bescherming tegen een ziekteverwekker.
![Het verworven immuunsysteem wordt geactiveerd door fagocyten, veelal dendritische cellen.[31] Nadat een dendritische cel een pathogeen heeft gefagocyteerd, migreert deze naar een lymfeklier om daar fragmentjes van de pathogeen (de antigenen) aan T-lymfocyten te presenteren. De geactiveerde T-cellen delen zich snel. Een deel gaat naar de infectiehaard om deze te bestrijden. Andere T-cellen stimuleren B-cellen om antilichamen te produceren.](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/a/a9/Adaptief_immuunsysteem.svg/550px-Adaptief_immuunsysteem.svg.png)
Antigenen
[bewerken|brontekst bewerken]De cellen van het verworven immuunsysteem herkennen specifieke details van pathogene micro-organismen, de zogenaamdeantigenen.Bij hun ontdekking was van antigenen alleen bekend dat het stofjes waren die de aanmaak van antilichamen opwekken; ze kregen daarom de naamantibody generator(anti-gen).[32]Antigenen zijn doorgaans eiwitten op het oppervlak van een ziekteverwekker. Hetspike-eiwitvan coronavirussen is een notoir voorbeeld. Het kunnen ookpolysachariden,lipidenofnucleïnezurenzijn. Sommige antigenen, zoalstoxinen,worden door de ziekteverwekker uitgescheiden.
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/ed/Antigeenpresentatie.svg/210px-Antigeenpresentatie.svg.png)
T- en B-lymfocyten hebben op hun membraan een unieke soort receptor: deT-celreceptorofB-celreceptor.Deze receptoren binden zich aan de antigenen die het lichaam zijn binnengedrongen. De binding van zo'n receptor op een antigeen is uiterst specifiek: zo specifiek, dat er zelfs onderscheid gemaakt kan worden tussen twee eiwitten die verschillen in slechts een enkelaminozuur,of twee vrijwel identiekeoptische isomeren.Op deze manier kan het verworven immuunsysteem elke ziekteverwekker herkennen en er specifiek op reageren, ook op nieuwe mutanten.
Het verworven immuunsysteem produceert miljoenen verschillende T- en B-celreceptoren. Iedere lymfocyt heeft één uniek type receptor op zijn membraan.[d]Tijdens de ontwikkeling van lymfocyten vinden er speciale genetische recombinaties plaats die zorgen voor een gigantische diversiteit aan antigeenreceptoren. Deze recombinaties, de zogenaamdeV(D)J-recombinaties,maken mogelijk dat een mens ruim 1 miljoen B-celreceptoren kan maken, en meer dan 10 miljoen T-celreceptoren.
Tolerantie
[bewerken|brontekst bewerken]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/ee/1rightarrow_blue.svg/15px-1rightarrow_blue.svg.png)
Omdat het genetische herschikkingsproces willekeurig is, ontstaan er zowel receptoren die kunnen binden aan lichaamsvreemde moleculen als receptoren die kunnen binden aan lichaamseigen moleculen. Gewervelde dieren hebben speciale mechanismen ontwikkeld die ervoor zorgen dat B- en T-cellen niet reageren tegen het eigen lichaam. Lymfocyten komen tijdens hun ontwikkeling in contact met lichaamseigen moleculen. Als ze een receptor hebben die aan een lichaamseigen antigeen bindt, zullen ze doodgaan door apoptose (klonale deletie). Zelfreactieve lymfocyten worden op deze manier weg geselecteerd.[33]De enkele zelfreactieve lymfocyten die aan dit mechanisme ontsnappen, worden vaak elders in het lichaam alsnog onderdrukt doorregulatoire T-cellen.[34]Wanneer tolerantiemechanismen falen, worden er lymfocyten gemaakt die tegen de eigen cellen zijn gericht. Als gevolg hiervan kan eenauto-immuunziekteontstaan. Indiabetes type 1worden er bijvoorbeeld T-cellen gevormd tegen bètacellen in depancreas,wat leidt tot een ernstig verstoorde insulineproductie.[35]
Cellulaire afweer
[bewerken|brontekst bewerken]Na hun ontwikkeling te hebben voltooid in dethymus,komen T-cellen in de bloedsomloop terecht. Ze circuleren door het bloed en delymfevaten.In dit stadium worden zenaïeve T-cellengenoemd, omdat ze nog geen lichaamsvreemd antigeen zijn tegengekomen. Om deel te kunnen nemen aan de verworven immuunrespons, moet een naïeve T-cel eerst met zijn receptor een antigeen binden. De T-cel raakt dan geactiveerd, zal zich veelvuldig delen en differentiëren toteffectorcellendie kunnen bijdragen aan de bestrijding van de ziekteverwekker.
T-cellen worden geactiveerd door cellen van het aangeboren immuunsysteem, de zogenaamdeantigeen-presenterende cellen.Dendritische cellen zijn veruit het belangrijkste antigeenpresenterende celtype in het lichaam. Nadat een dendritische cel een pathogeen op de plaats van infectie heeft gefagocyteerd, zal deze cel fragmentjes van de pathogeen (kleinepeptiden) op zijn membraanoppervlak dragen. De cel is hiervoor uitgerust met speciale eiwitcomplexen die lichaamsvreemde peptiden kunnen binden, deMHC-eiwitten(MHC-II).[e]De dendritische cel circuleert rond de lymfeknopen en komt daarbij in contact met duizenden naïeve T-cellen. Wanneer de dendritische cel een T-cel tegenkomt die met hoge affiniteit aan het lichaamsvreemde antigeen bindt, krijgt de T-cel een signaal om zich vele malen te delen (klonale expansie). Zo ontstaan er duizenden identieke klonen van de cel met de juiste receptor. Sommige van de klonen differentiëren zich totcytotoxische T-cellen,andere tot verschillende soortenhelper-T-cellen.
![Antigeen-presenterende cellen (APC's) activeren naïeve T-cellen in de perifere lymfoïde organen. De T-cel die met de juiste affiniteit aan het antigeen bindt raakt geactiveerd, gaat zich prolifereren en diffentiëren tot cytotoxische T-cellen en effector-helper-T-cellen. Helper-T-cellen hebben onder andere de taak andere immuuncellen (zoals macrofagen) te herstimuleren.](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/99/Cellulaire_immuniteit.svg/550px-Cellulaire_immuniteit.svg.png)
Effector-T-cellen
[bewerken|brontekst bewerken]Cytotoxische T-cellenzijn gespecialiseerd in het herkennen van geïnfecteerde lichaamscellen, bijvoorbeeld cellen van de luchtwegen die eenvirusof andere intracellulaire pathogeen in zich dragen. Cytotoxische T-cellen kunnen de geïnfecteerde cel doden voordat de pathogeen zich verspreid naar naburige cellen. De herkenning van een geïnfecteerde lichaamscel gebeurt, net als bij antigeenpresentatie, door middel van een MHC-eiwit (MHC-I). Vrijwel alle cellen in het lichaam brengen MHC-I tot expressie. Wanneer er een infectie plaatsvindt, zal de cel peptiden van de pathogeen op zijn membraan presenteren via MHC-I. Langskomende cytotoxische T-cellen herkennen het lichaamsvreemde antigeen, en scheiden dan toxische eiwitten uit (perforinesengranzymen) die de lichaamscel vernietigen.[36]Cytotoxische T-cellen zijn uitgerust met een co-receptor genaamdCD8,die de interactie met MHC-I stabiliseert.[37]
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/4b/Helper-T-cellen.svg/310px-Helper-T-cellen.svg.png)
Helper-T-cellenzijn van groot belang voor het ondersteunen en sturen van de immuunrespons. Ze stimuleren zowel aangeboren als verworven immmuuncellen. Ze geven bijvoorbeeldmacrofagende kracht om efficiënter te fagocyteren; ze stimuleren B-cellen om over te gaan tot antilichaamproductie; en ze bevorderen de antigeenpresentatie tussen dendritische cellen en naïeve T-cellen. In alle gevallen vindt de ondersteuning plaats door de uitscheiding vancytokinen.Alle T-helpercellen bezittenCD4,een co-receptor die nodig is voor stabiele interactie met MHC-II tijdens antigeenpresentatie.[37]
Differentiatie tot helpercellen is complex. Globaal zijn er vijf richtingen te onderscheiden waarnaar helpercellen zich specialiseren: Th1-, Th2-, Tfh-, Th17- en regulatoire T-cellen.[f]Elk van deze helpercellen ondersteunt een uniek deel van het immuunsysteem, en elk maakt daarvoor speciale cytokinen aan.Regulatoire T-cellentemperen een opkomende immuunrespons door ontstekingsremmende cytokinen af te geven. Hiermee voorkomen ze een excessieve reactie die vaak schadelijk is voor het eigen lichaam.[39]De differentiatieroutes van helper-T-cellen zijn niet in steen gebeiteld; effector-T-cellen zijn plastisch en kunnen veranderen van het ene naar het andere celtype als dat nodig is.[38]
Humorale afweer
[bewerken|brontekst bewerken]De verworven afweer die door B-lymfocyten wordt verzorgd, noemt men dehumorale afweer.Een B-celreceptor is een groot, Y-vormig eiwit dat opgebouwd is uit vier delen: twee identieke zware ketens en twee identieke lichte ketens. Een B-celreceptor heeft een hypervariabele regio waarin zich de antigeen-bindingsplaats bevindt. Nadat een antigeen een juiste B-celreceptor bindt, raakt de B-cel geactiveerd. De B-cel zal zich delen en differentiëren totplasmacellen,deantilichaamproducentenvan het lichaam. Voor de productie en sturing van antilichamen zijn helper-T-cellen essentieel: de B-cel krijgt zijn antigeen namelijk niet gepresenteerd via een dendritische cel, maar via een gespecialiseerde helper-T-cel.[40]
![Opbouw van een antilichaam. Zware keten in blauw, lichte keten in rood. Antigeen-bindingsplaats aangegeven met A.](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/78/Antilichaam.svg/200px-Antilichaam.svg.png)
Eenantilichaam,ook wel immunoglobuline (Ig) genoemd, is in wezen een uitgescheiden B-celreceptor. Het heeft, net als de receptor, een karakteristieke Y-vorm maar mist het membraandomein waardoor het loskomt van de plasmacel. De antilichamen komen in de bloedsomloop terecht en verspreiden zich gemakkelijk over alle weefselvloeistoffen van het lichaam.Zoogdierenvormen vijfklassenvan antilichamen:IgA,IgD,IgE,IgGenIgM.De klassen onderscheiden zich door de bouw van hun zware ketens, die tevens de functionele eigenschappen van het antilichaam bepaalt.[41]
Antilichamen zorgen er op verschillende manieren voor dat een pathogeen wordt bestreden. Virussen en microbiële toxines zijn na binding van een antilichaam niet meer in staat om aan een gastheercel te hechten. Uitschakeling van virussen of toxines met behulp van antilichamen wordtneutralisatiegenoemd. Het induceren van neutraliserende antilichamen is een belangrijk focuspunt bij de ontwikkeling van nieuwevaccins.[42][43]Naast hun neutralisatiefunctie zorgen antilichamen er ook voor dat pathogenen sneller worden opgeruimd door het aangeboren immuunsysteem. Een antilichaam-beladen bacterie wordt bijvoorbeeld efficiënter gefagocyteerd (opsonisatie) en makkelijker vernietigd door het complementsysteem.[44]
Immuniteit en geheugen
[bewerken|brontekst bewerken]Als het lichaam een infectie heeft doorgemaakt en hiervan hersteld is, zijn er vele miljoenen antigeenspecifieke T-cellen en B-cellen aanwezig in de circulatie. Hoewel de meeste van deze lymfocyten na verloop van tijd verdwijnen, is er een subgroep die nog vele jaren aanwezig blijft: degeheugencellen.[45]Zij zetten een zeer snelle en efficiënte immuunrespons in gang wanneer dezelfde ziekteverwekker opnieuw het lichaam binnendringt. De respons is vaak zo efficiënt, dat schade door de ziekteverwekker ongemerkt binnen de perken wordt gehouden. Dit principe, het zogehetenimmunologisch geheugen,is de basis vanvaccinatie.Geheugencellen zorgen ervoor dat een individu beschermd ofimmuunis voor een ziekte die in het verleden is doorgemaakt. Voor sommige infectieziekten, zoalsmazelenofwaterpokken,is de bescherming levenslang. Voor snelmuterende pathogenen, zoalsinfluenzavirussen,is de bescherming meestal vergankelijk.[46]
![De primaire en secundaire antilichaamrespons in zoogdieren. Bij de primaire respons wordt eerst IgM gevormd (en na isotype switching ook IgG). Bij een tweede blootstelling aan hetzelfde antigeen, vindt een snelle IgG-productie plaats vanuit B-geheugencellen.](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/8e/Antilichaamrespons.svg/550px-Antilichaamrespons.svg.png)
De geheugenrespons is relatief eenvoudig te bestuderen in diermodellen. Wanneer een proefdier geïmmuniseerd wordt met een antigeen, kan na enkele dagen eenprimaireimmuunrespons worden gedetecteerd – gemeten aan dehoeveelheiden de soort antilichamen het bloed. Tijdens de primaire respons wordt eerstIgMgemaakt, en na ongeveer een week verschijnen er antilichamen van een andere klasse, IgG. Deze IgG-antilichamen hebben dezelfde specificiteit, maar zijn anders van grootte en kunnen daardoor op andere plaatsen in het lichaam terechtkomen.[g]Als het dier na enkele weken, maanden of zelfs jaren opnieuw wordt geïmmuniseerd met hetzelfde antigeen, zal eensecundaireimmuunrespons optreden die verschilt van de primaire respons: de opstartcurve is steiler, omdat er veel meer reeds aanwezige B- of T-cellen (geheugencellen) aanwezig zijn. Bovendien gaat de productie van antilichamen langer door en zal er een hogere antistoftiter bereikt worden. De secundaire respons kenmerkt zich door de snelle productie van vooral de IgG-klasse.[45]
Fysiologische regulatie
[bewerken|brontekst bewerken]Het immuunsysteem kent een nauwe verwevenheid met andere orgaansystemen in het lichaam. Voornamelijk hetzenuwstelselenendocrien systeem(hormoonstelsel) kunnen de immuunrespons afstemmen en reguleren. Fysiologische signalen alshormonenenneurotransmittersbepalen hoe snel en efficiënt het immuunsysteem op gang komt om infecties te bestrijden. Leefstijlvariabelen als slaap, beweging en voeding zijn belangrijke externe determinanten van de immuunfunctie.
Hormonen
[bewerken|brontekst bewerken]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/9e/Inflammatoire_reflex.svg/260px-Inflammatoire_reflex.svg.png)
Vrijwel alle immuuncellen bezittenhormoonreceptorenop hun membraan, en zijn gevoelig voor diverse endocriene signalen. Vangeslachtshormonenis duidelijk dat ze een grote invloed uitoefenen op de immuunfunctie.[48][49]Oestrogenen,de vrouwelijke geslachtshormonen, hebben bijvoorbeeld een uitgesproken stimulerend effect op zowel aangeboren als verworven immuuncellen. Dit wordt geïllustreerd door de sterkere immuunrespons die vrouwen over het algemeen vertonen tegen infecties en door de grotereincidentievan auto-immuunziekten die ze kennen.[50]Mannelijke geslachtshormonen, zoalstestosteron,lijken een remmende invloed te hebben op de afweer.[51]Het mechanisme hierachter is nog niet geheel opgehelderd. Ook andere hormonen, zoalsgroeihormonen,prolactineenvitamine D(een pro-hormoon) kunnen de immuunrespons sturen.
Slaap en voeding
[bewerken|brontekst bewerken]De werking van het menselijk immuunsysteem wordt in belangrijke mate beïnvloed door leefstijlfactoren alsslaap,lichaamsbewegingenvoeding.Er is nog veel onduidelijk over de manier waarop dergelijke externe factoren de aangeboren en verworven immuuncellen precies moduleren. Wel is helder dat de juiste leefgewoontes, zoals voldoende slaap en gezonde voeding, van wezenlijk belang zijn voor een robuuste en goed functionerende afweer.[52][53]
Veel processen van het immuunsysteem volgen eencircadiaan ritme,wat suggereert dat ze nauw verbonden zijn met de slaap-waakcyclus. Dit ritme komt tot stand doordat de hoeveelheid cytokinen en andere signaalstoffen die worden afgegeven varieert met de tijd van de dag. Effectorcellen van de afweer, zoalsNK-cellenofcytotoxische T-cellen,vertonen een piek in hun activiteit overdag: ze zijn dan hard bezig met de bestrijding van indringers die de gastheer gedurende de daguren tegenkomt.[52]Minder gedifferentieerde immuuncellen, zoalsnaïeve T-cellenofgeheugencellen,hebben hun piek juist 's nachts. Onderzoeken in muismodellen laten zien dat er tijdens de nachtrust een sterkere interactie is tussen antigeenpresenterende cellen en (naïeve) T-cellen, en een hoger delingspotentieel van helper-T-cellen.[52]Langdurigeslaaponthoudingis bij de mens in verband gebracht met een verstoorde cytokineproductie, sluipende ontstekingswaarden in het bloed, en immuundeficiënties die resulteren in een hoger infectierisico.[54][55][56]
Een gezonde voeding is noodzakelijk om alle cellen van het lichaam optimaal te laten functioneren, ook die van het immuunsysteem. Sommige nutriënten uit voeding spelen een directe rol in de afweer: het aminozuurarginineis bijvoorbeeld nodig voor de aanmaak van stikstofmonoxide in macrofagen, envitamine Aenzinkhebben een regulerende rol op deceldelingen zijn daarom van belang bij de proliferatie van lymfocyten.[53]Voedingsvezelskunnen invloed hebben op de immuunfunctie door in te spelen op hetdarm-microbioom.Darmbacteriën zijn namelijk op verschillende manieren in staat om het menselijk immuunsysteem te beïnvloeden.[h]De impact van voeding op immunologische aandoeningen (infectie, chronische ontstekingsziekten, allergieën) is – ondanks veel onderzoek – slechts beperkt in kaart gebracht.[58]Eenduidige voedingsadviezen om de weerstand te verbeteren zijn dan ook lastig te formuleren.
Stoornissen van het menselijk immuunsysteem
[bewerken|brontekst bewerken]Immuundeficiënties
[bewerken|brontekst bewerken]Het immuunsysteem werkt niet altijd perfect. Het kan bijvoorbeeld een aangeboren afwijking hebben, of in de loop van het leven minder goed gaan functioneren door tal van omstandigheden, variërend van medicijngebruik tot ondervoeding. Een tekortschietend immuunsysteem is gevaarlijk. Er bestaat immers een verhoogde gevoeligheid voor infecties, zelfs voor micro-organismen die gewoonlijk geen ziekte kunnen veroorzaken.[59]Men spreekt vanopportunistische infecties.
Severe combined immunodeficiency(SCID) is een zeldzame aangeboren afwijking van het immuunsysteem. Kinderen die geboren worden met SCID hebben geen T- en B-lymfocyten in hun bloed, waardoor zij zich niet of nauwelijks kunnen verweren tegen micro-organismen. De oorzaak van SCID ligt inmutatiesvan receptoren op de lymfocyten.[60]Ook mensen die met een goed functionerend immuunsysteem worden geboren, kunnen later in hun leven te maken krijgen met een verminderde afweer. Misschien wel het sprekendste voorbeeld hiervan is infectie met hethumaan immunodeficiëntievirus(hiv). Dit virus infecteert helper-T-cellen, waardoor de verworven afweer dermate ontregeld raakt dat zich levensbedreigende infecties en vormen van kanker kunnen ontwikkelen.[61][62]
Auto-immuunziekten
[bewerken|brontekst bewerken]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/1d/Arthritic_hands_in_pain.jpg/270px-Arthritic_hands_in_pain.jpg)
Onder normale omstandigheden wordt een immuunrespons tegen het eigen lichaam grotendeels voorkomen (en actief onderdrukt), door voorgenoemde tolerantiemechanismen alsklonale deletieen de werking vanregulerende immuuncellen.[63]Wanneer deze tolerantie faalt of doorbroken wordt, en er antilichamen of effector-T-cellen worden aangemaakt die tegen de eigen lichaamsbestanddelen actief zijn, kan dit aanleiding geven tot eenauto-immuunziekte.[63]
Auto-immuunziekten kunnen vrijwel ieder orgaan treffen en de klinische symptomen lopen dan ook ver uiteen. Sommige auto-immuunziekten zijn orgaanspecifiek, zoals de huidziektepsoriasis.Andere hebben een systemisch karakter, zoalssystemische lupus erythematodes(SLE), waarbij vrijwel elk deel van het lichaam kan worden aangedaan. Bij SLE worden er antilichamen gevormd tegen het eigen dubbelstrengse DNA. Een ziekte als SLE kan zeer ernstig en zelfs fataal verlopen indien niet tijdig de diagnose wordt gesteld en een behandeling wordt gestart.[64]
In veel geïndustrialiseerde landen zoals Nederland en België vormenreumatoïde artritis,deziekte van Hashimotoendiabetes type 1de top drie van auto-immuunziekten onder de bevolking.[65]Chronisch verlopende auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis, een steriele ontsteking van de gewrichtsvloeistof, ofmultipele sclerose,een immuunreactie tegen het myelineweefsel in het centraal zenuwstelsel, vormen een zware ziektelast voor de patiënt en zijn omgeving. Er zijn verschillende geneesmiddelen beschikbaar die de symptomen van auto-immuunziekten kunnen bestrijden of de ziekteprogressie ervan vertragen.[66]Slechts in zeldzame gevallen is complete genezing van een auto-immuunziekte realiseerbaar.
Allergie en overgevoeligheid
[bewerken|brontekst bewerken]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/3/35/Skin_prick_testing_for_allergies.jpg/260px-Skin_prick_testing_for_allergies.jpg)
Het lichaam staat voortdurend bloot aan onschuldige prikkels van buitenaf, zoalshuisstofmijten,voedingsbestanddelenenpollen.Normaal gesproken komt het immuunsysteem niet in actie tegen deze prikkels omdat tolerantiemechanismen voorkomen dat een reactie optreedt. Sommige individuen vertonen echter wél een hevige respons, vaak met nare lichamelijke klachten tot gevolg.[67]Een overmatige reactie op een onschuldige prikkel ligt ten grondslag aan eenallergie.De bekendste manifestaties van allergieën zijneczeem,voedselallergie(bijvoorbeeld voor gluten, noten of lactose),hooikoortsenastma.
Bij een allergische reactie spelen de cytokinenIL-4enIL-5een belangrijke rol. Deze cytokinen zetten onder andere B-lymfocyten aan tot de productie van IgE-antilichamen. IgE-antilichamen binden aanmestcellen,die daardoor krachtige ontstekingsmoleculen vrijgeven, zoalshistaminen.Veel allergieremmende medicijnen zijn erop gericht de werking van histaminen te blokkeren, deantihistaminica.[68]
Vanaf het eind van de 20ste eeuw is het aantal mensen met een allergische ziekte sterk toegenomen, mogelijk als gevolg van toegenomen hygiëne en veranderingen in de omgeving.[69][70]HetRijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu(RIVM) heeft alle aandoeningen waarbij het immuunsysteem betrokken is voor Nederland in kaart gebracht. Het blijkt, exclusief infectieziekten, om drie miljoen patiënten te gaan.[65]
Geneeskundige beïnvloeding
[bewerken|brontekst bewerken]Immunosuppressie
[bewerken|brontekst bewerken]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/b/b5/Prednisone.svg/210px-Prednisone.svg.png)
Soms vormt het immuunsysteem een lastige hinderpaal bij gewenst medisch handelen.Orgaantransplantatiesenbloedtransfusieszijn in dit verband vermeldenswaard.[71]Het immuunsysteem herkent een getransplanteerd orgaan of weefsel als lichaamsvreemd, en zal het transplantaat proberen te vernietigen (afstoting). Transplantatiepatiënten zijn vaak levenslang afhankelijk van afweeronderdrukkende geneesmiddelen die het afstotingsproces beperken, de zogenaamdeimmuunsuppressiva.[72]Ook mensen die leiden aan chronische onstekingsziekten, auto-immuunziekten of ernstige allergieën kunnen worden behandeld met een immuunsuppressivum.
Belangrijke immuunsuppressiva zijncorticosteroïden,zoalsprednisonofdexamethason.Deze geneesmiddelen hebben een ontstekingsremmend effect, en kunnen bij hogere doseringen zelfs de gehele immuunrespons stilleggen.[71]Helaas onderdrukken de meeste immuunsuppressiva die tot dusver op de markt gebracht zijn niet alleen afstoting of een lokale ontsteking, maar alle immunologische reacties in het lichaam. Hierdoor hebben patiënten die onder langdurige behandeling zijn met immuunsuppressiva vaak een verhoogd risico op infecties en bepaalde vormen van kanker.[73]
Vaccinatie
[bewerken|brontekst bewerken]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/e/ee/1rightarrow_blue.svg/15px-1rightarrow_blue.svg.png)
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/11/Black_and_white_photo_of_woman_receiving_a_shot_%2848546106432%29.jpg/210px-Black_and_white_photo_of_woman_receiving_a_shot_%2848546106432%29.jpg)
Vaccinatie is de bekendste en een van de succesvolste toepassingen van immunologische principes in de gezondheidszorg. Het aantal besmettingen van veel kinderziekten waartegen wordt gevaccineerd, zoals debof,mazelenenrodehond,is met ruim 95% teruggebracht en enkele ziekten, zoalspokken,zijn zelfs geheel uitgeroeid.[74][75]Vaccinszijn biofarmaceutische middelen die deantigenenvan een ziekteverwekker bevatten, of deze in het lichaam aanmaken. Na toediening wordt er eenactieve immuunresponsteweeggebracht, zonder dat er ziekteverschijnselen ontstaan. Na enkele dagen of weken heeft het geïmmuniseerde individu krachtige antilichamen en geheugencellen in de bloedsomloop, en is daarmee beschermd tegen een infectie met de daadwerkelijke ziekteverwekker.[76]
Voordat een nieuw vaccin op de markt gebracht wordt, moet de effectiviteit en veiligheid ervan in grootschaligeklinische trialsworden aangetoond. Eerst wordt in kleine groepen bekeken of het vaccin de gewenste immuunrespons opwekt. Vervolgens wordt in groepen van tienduizenden personen gekeken of het vaccin voldoende beschermt. Vaccinpreparaten worden ontwikkeld uit verzwakte of geïnactiveerde micro-organismen of onderdelen daarvan. Aan het vaccin wordt vaak eenadjuvanttoegevoegd, zoals aluminiumzouten. Adjuvantia verhogen de werkzaamheid van het vaccin door het antigeen te stabiliseren of costimulatoire signalen te induceren die de immuunrespons verder vooruithelpen.[76]
De toepassing van vaccins is breder dan alleen de preventie van infectieziekten. Vaccinatie wordt ook gebruikt bij de behandeling van allergieën en auto-immuunziekten. Het doel van deze vaccins is om de richting van de bestaande immuunrespons zodanig te sturen, dat verdere schade wordt voorkomen. Auto-immuunvaccins kunnenregulatoire T-cellenactiveren om een respons tegen het eigen lichaam te onderdrukken, en allergievaccins kunnen een schadelijke IgE-respons ombuigen naar een onschadelijke IgG-respons.[77]Men spreekt in dit verband ook wel vanimmunotherapie.
Immunotherapie tegen kanker
[bewerken|brontekst bewerken]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/5/56/Macs_killing_cancer_cell.jpg/260px-Macs_killing_cancer_cell.jpg)
Kankercellenkennen een complexe wisselwerking met het immuunsysteem. Het immuunsysteem is in staat om kankercellen in een vroeg stadium van hun ontwikkeling op te ruimen, een fenomeen genaamdimmune surveillance.[78]Sommige kankercellen zijn zo hevig gemuteerd dat ze eiwitten tot expressie brengen die door de afweer voor lichaamsvreemd worden aangezien. Bij de immuunreactie tegen tumoren spelen T-cellen een doorslaggevende rol.Helper-T-cellenherkennen het tumorantigeen en produceren cytokinen diecytotoxische T-cellenaanzetten tot interactie met de kankercel, leidend tot celdood.[79]
Dankzij nieuwe inzichten in detumorimmunologieis het steeds beter mogelijk geworden om het afweersysteem te mobiliseren om tumorgroei te onderdrukken. Belangrijke voorbeelden hiervan zijn het gebruik van decheckpointremmersbijmelanoomenlongkanker,en genetisch gemodificeerde T-cellen (CAR-T-cellen) bij verschillende vormen vanleukemie.[79]In het bijzonder bij longkanker en uitgezaaid melanoom – vormen van kanker die in het verleden nauwelijks te behandelen waren – leidt checkpointremming tot spectaculaire doorbraken en zelfs completeremissieop lange termijn.[80][81]
Helaas ontwikkelen tumoren tijdens hun groei uiteenlopende manieren om het immuunsysteem te ontwijken. Zo kunnen sommige kankercellen de cytotoxische werking van T-cellen tegengaan, door de T-cel een remmend signaal te geven. Voorts geven tumoren ontstekingsremmende cytokinen vrij (zoalsTGF-β) die de afweer stilhouden.[82]De beperkte en voortdurend veranderende antigene verschillen tussen normale lichaamscellen en tumorcellen zorgen ervoor dat effectieve immuuntherapie niet eenvoudig is. De verschillen zijn er echter, en verwacht mag worden dat immuuntherapie een steeds belangrijkere rol zal vervullen in het toekomstig therapeutisch arsenaal tegen kanker.[79]
Evolutie en afweer in andere levensvormen
[bewerken|brontekst bewerken]Vrijwel alle vormen van leven kennen een vorm van afweer. De ontwikkeling van verdedigingsmechanismen tegen infecterende micro-organismen is een universeel gegeven in deevolutie.Afweermechanismen zijn bij diverse levensvormen op verschillende manieren tot stand gekomen, afgestemd op de pathogene gevaren waar zij in hun specifieke omgeving aan blootstaan.
De meestebacteriënenarchaeabezitten een vernuftig verdedigingssysteem van enzymen die bescherming bieden tegenvirussen.Dit systeem,CRISPRgenaamd, stelt bacteriën in staat het genetisch materiaal van virussen waarmee zij in contact komen, op te slaan in hun genoom. Wanneer het betreffende virus de bacterie een tweede keer infecteert, zal de bacterie het genetisch materiaal herkennen en afbreken via een vorm vanRNA-interferentie.Dit principe is te vergelijken met de verworven afweer bij gewervelden.[83]Naast CRISPR kunnen bacteriën – en andere eencelligen – zich ook verweren middels andere restrictiemechanismen, maar hier is nog weinig over bekend.
Planten en dieren beschikken over sterk geconserveerdepatroonherkenningsmoleculenom vreemde indringers te herkennen. DeToll-like receptoren,die oorspronkelijk ontdekt werden in de fruitvliegDrosophila,ontstonden waarschijnlijk al zeer vroeg in de evolutie van het dierenrijk, meer dan 700 miljoen jaar geleden.[84]Antimicrobiële peptiden (defensinen) en eenvoudigecomplement-eiwittenvormen het belangrijkste onderdeel van het immuunsysteem in ongewervelden.Plantenmaken in tegenstelling tot dieren vooral gebruik van hormonale signalen om een immuunrespons op gang te brengen. Wanneer een plant geïnfecteerd wordt, maakt deze bijvoorbeeldsalicylzuuraan, een metaboliet dat zich via de vaten door de plant verspreidt en de plantresistentieverleent tegen de ziekteverwekker.[85]
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/49/Lymfe-organen_beenvis.svg/260px-Lymfe-organen_beenvis.svg.png)
Het geavanceerdeverworven immuunsysteemvan gewervelden ontstond bij de gemeenschappelijke voorouder van deGnathostomata.Veel van de eiwitten en celtypen die typisch zijn voor de verworven afweer, zoalsimmunoglobulinenenlymfocyten,zijn uniek in het dierenrijk en komen enkel bij gewervelden voor.[86]Een doorslaggevende stap was de ontwikkeling van de eerste lymfoïde organen, zoals eenthymusenmilt.Pas bij de intrede vanterrestrische gewervelden– op het land levende amfibieën, reptielen en zoogdieren – ontstond een volledig lymfevatenstelsel metlymfeklierenenbeenmerg,en een compleet antilichaamrepertoire (met IgM en IgG). Hiermee konden deze dieren zich effectiever verweren tegen lichaamsvreemde invloeden uit de terrestrische omgeving.[86]
Zie ook
[bewerken|brontekst bewerken]Noten
- ↑Hoewel de naam anders doet vermoeden, komen PAMPs niet alleen voor op pathogene micro-organismen, maar ook op niet-pathogene micro-organismen.
- ↑Toll-like receptor 4 is eendimerischeiwit dat verankerd is in het celmembraan (grijs). Het heeft een groot,leucine-rijk bindingsdomein (hoefijzervormig) dat interactie kan aangaan metLPS(rood), een celwandcomponent vangramnegatieve bacteriën.
- ↑Het systeem kan geactiveerd worden via drie verschillende routes: deklassieke route(geïnitieerd doordat vroege complement-eiwitten zich binden aan een pathogeen beladen met antilichamen), delectineroute(door binding vanmannose) en dealternatieve route(door rechtstreekse binding van oppervlakte-eiwitten van een pathogeen). Alle routes leiden uiteindelijk tot de splitsing en activatie van het centrale complement-eiwitC3.[19]
- ↑Iedere B-lymfocyt en iedere T-lymfocyt heeft dus slechts één enkele antigene specificiteit. Een lymfocyt heeft doorgaans tienduizenden antigeenreceptoren op zijn membraan, dit om het contact met antigenen in het lichaam te faciliteren. Al deze receptoren zijn identiek aan elkaar (voor een gegeven lymfocyt).
- ↑Antigeenpresenterende cellen bezittenMHC-klasse-II(MHC-II) op hun membraan. Deze MHC-eiwitten pakken peptiden op van gefagocyteerde micro-organismen inendosomen.Ze worden naar het celmembraan getransporteerd, waar ze de peptiden presenteren aan naïeve T-cellen.
- ↑Th1-cellen stimuleren voornamelijk de cellulaire afweer, Th2-cellen voornamelijk de humorale afweer. Folliculaire helper-T-cellen (Tfh) sturen de antilichaamproductie in de lymfeknopen en Th17-cellen rekruteren ontstekingscellen via IL-17.[38]
- ↑IgG zijn krachtige antilichamen, omdat ze naast hun neutraliserende werking ook andere effectormechanismen activeren (fagocytose, activatie vancomplementsysteem).[32]
- ↑Darmbacteriën fermenteren vezelrijk voedsel in de dikke darm, en produceren hierbij kleinevetzuren(short-chain fatty acids) die een ontstekingsremmend effect kunnen hebben, onder meer door neutrofielmigratie te beïnvloeden.[57]
Referenties
- ↑ab(nl)Rijkerset al,pp. 3–12.
- ↑ab(en)Iwasaki A, Medzhitov R.(2015).Control of adaptive immunity by the innate immune system.Nature Immunology16:343–353.ISSN:1529-2908.DOI:10.1038/ni.3123.
- ↑(en)Loker ES, Adema C, Zhang S, Kepler TB(2004).Invertebrate immune systems – not homogeneous, not simple, not well understood.Immunological Reviews198(1): 10–24.DOI:10.1111/j.0105-2896.2004.0117.x.
- ↑(en)Verhage A, van Wees SC, Pieterse CMJ.(2010).Plant Immunity: It’s the Hormones Talking, But What Do They Say?.Plant Physiology154(2): 536–540.DOI:10.1104/pp.110.161570.
- ↑(en)Kaufmann SHE.(2019).Immunology's Coming of Age.Frontiers in Immunology10.DOI:10.3389/fimmu.2019.00684.Gearchiveerd van origineelop6 juni 2023.
- ↑(en)Varadé J, Magadán S, González-Fernández A.(2021).Human immunology and immunotherapy: main achievements and challenges.Cellular & Molecular Immunology18:805–828.DOI:10.1038/s41423-020-00530-6.
- ↑(en)Corthay, A.(2014).Does the immune system naturally protect against cancer?.Frontiers in Immunology5:197.DOI:10.3389/fimmu.2014.00197.
- ↑ab(en)Smith P, MacDonald T, Blumberg R.(2012).Principles of Mucosal Immunology.Garland Science, "Secreted Effectors of the Innate Mucosal Barrier".ISBN 978-1-136-66514-1.
- ↑(en)Albertset al,pp. 1298–1300.
- ↑(en)Kuziel GA, Rakoff-Nahoum S.(2022).The gut microbiome.Current Biology32(6): R257-R264.DOI:10.1016/j.cub.2022.02.023.
- ↑(en)Abt MC, Pamer EG.(2014).Commensal bacteria mediated defenses against pathogens.Current Opinion in Immunology29:16-22.DOI:10.1016/j.coi.2014.03.003.
- ↑(en)Britten RA, Young VB.(2012).Interaction between the intestinal microbiota and host in Clostridium difficile colonization resistance.Trends in Microbiology20(7): 313-319.DOI:10.1016/j.tim.2012.04.001.
- ↑(en)Li D, Wu M.(2021).Pattern recognition receptors in health and diseases.Signal Transduction and Targeted Therapy6(291).DOI:10.1038/s41392-021-00687-0.
- ↑(en)Moresco EM, LaVine D, Beutler B.(2011).Toll-like receptors.Current Biology21(13): R488-R493.DOI:10.1016/j.cub.2011.05.039.Gearchiveerd van origineelop26 mei 2023.
- ↑(en)Kanneganti TD, Lamkanfi M, Núñez G.(2007).Intracellular NOD-like Receptors in Host Defense and Disease.Immunity27(4): 549-559.DOI:10.1016/j.immuni.2007.10.002.
- ↑(en)Sidiq T, Yoshihama S, Downs I, Kobayashi KS.(2016).Nod2: A Critical Regulator of Ileal Microbiota and Crohn’s Disease.Frontiers in immunology7(367).DOI:10.3389/fimmu.2016.00367.
- ↑ab(en)Rehwinkel J, Gack M.(2021).RIG-I-like receptors: their regulation and roles in RNA sensing.Nature Reviews Immunology20:537–551.DOI:10.1038/s41577-020-0288-3.
- ↑ab(en)Medzhitov R, Janeway C.(2000).Innate Immunity.New England Journal of Medicine343(5): 338-344.PMID10922424.DOI:10.1056/NEJM200008033430506.
- ↑abcde(en)Albertset al,pp. 1301–1302.
- ↑(en)Gordon, S.(2016).Phagocytosis: An Immunobiologic Process.Immunity:463–475.DOI:10.1016/j.immuni.2016.02.026.
- ↑(en)Hallett, MB.(2020).An Introduction to Phagocytosis.Springer International Publishing, Cham, 1–7.ISBN 978-3-030-40405-5.Gearchiveerdop28 oktober 2023.Geraadpleegd op9 december 2022.
- ↑(en)Cardamone C, Parente R, Feo G, Triggiani M.(2016).Mast cells as effector cells of innate immunity and regulators of adaptive immunity.Immunology Letters:10–14.DOI:10.1016/j.imlet.2016.07.003.
- ↑(en)Huang L, Appleton JA.(2016).Eosinophils in Helminth Infection: Defenders and Dupes.Trends in Parasitology:798–807.PMID27262918.DOI:10.1016/j.pt.2016.05.004.
- ↑(en)Vivier, E,Tomasello, E, Baratin, M, Walzer, T, Ugolini, S(2008).Functions of natural killer cells.Nature Immunology:503–510.DOI:10.1038/ni1582.
- ↑(en)Wu S, Fu T.(2020).Natural killer cells in cancer biology and therapy.Molecular Cancer19 (1): 120.PMID:32762681.DOI:10.1186/s12943-020-01238-x.
- ↑ab(en)Medzhitov, R.(2008).Origin and physiological roles of inflammation.Nature:428–435.DOI:10.1038/nature07201.Gearchiveerd van origineelop10 mei 2023.
- ↑(en)Sadik CD, Kim ND, Luster AD.(2011).Neutrophils cascading their way to inflammation.Trends in Immunology:452–460.DOI:10.1016/j.it.2011.06.008.
- ↑(nl)Rijkerset al,pp. 78–82.
- ↑(en)Merle NS, Church SE, Fremeaux-Bacchi V, Roumenina LT.(2015).Complement system part I – molecular mechanisms of activation and regulation.Frontiers in immunology6(262).DOI:10.3389/fimmu.2015.00262.
- ↑(en)Daha, M.(2010).Role of complement in innate immunity and infections.Critical Reviews in Immunology30(1): 47-52.DOI:10.1615/critrevimmunol.v30.i1.30.
- ↑(en)Kotsias, F.(2019).Antigen processing and presentation.Elsevier, 69–121.ISBN 978-0-12-818351-9.Gearchiveerdop15 juni 2022.
- ↑ab(nl)Rijkerset al,pp. 10–19.
- ↑(en)Romagnani, S.(2006).Immunological tolerance and autoimmunity.Internal and Emergency Medicine1(3): 187-96.DOI:10.1007/BF02934736.
- ↑(en)Sakaguchi S, Yamaguchi T, Nomura T, Ono M.(2008).Regulatory T Cells and Immune Tolerance.Cell133(5): 775-787.PMID18510923.DOI:10.1016/j.cell.2008.05.009.
- ↑(en)Knip M, Siljander H.(2008).Autoimmune mechanisms in type 1 diabetes.Autoimmunity Reviews7(7): 550-557.DOI:10.1016/j.autrev.2008.04.008.
- ↑(en)Andersen MH, Schrama D, Straten P, Becker JC.(2006).Cytotoxic T Cells.Journal of Investigative Dermatology:32–41.DOI:10.1038/sj.jid.5700001.
- ↑ab(en)Chaplin DD,(2010).Overview of the immune response.Journal of Allergy and Clinical Immunology:S3–S23.PMID20176265.DOI:10.1016/j.jaci.2009.12.980.Gearchiveerd van origineelop17 juni 2023.
- ↑ab(en)Saravia J, Chapman NM, Chi H.(2019).Helper T cell differentiation.Cellular & Molecular Immunology:634–643.PMID30867582.DOI:10.1038/s41423-019-0220-6.Gearchiveerd van origineelop11 november 2022.
- ↑(en)Vignali DA, Collison LA, Workman CJ.(2008).How regulatory T cells work.Nature Reviews Immunology:523–532.PMID18566595.DOI:10.1038/nri2343.Gearchiveerd van origineelop8 mei 2023.
- ↑(en)Murphy & Weaver,p. 400.
- ↑(en)Albertset al,p. 1373.
- ↑(en)VanBlargan LA, Goo L, Pierson TC.(2016).Deconstructing the Antiviral Neutralizing-Antibody Response: Implications for Vaccine Development and Immunity.Microbiology and Molecular Biology Reviews80(4): 989-1010.DOI:10.1128/MMBR.00024-15.
- ↑(en)Hurt AC, Wheatley AK.(2021).Neutralizing Antibody Therapeutics for COVID-19.Viruses:628.PMID33916927.DOI:10.3390/v13040628.
- ↑(en)Forthal DN.(2014).Functions of Antibodies.Microbiology Spectrum:2.4.21.DOI:10.1128/microbiolspec.AID-0019-2014.
- ↑ab(en)Murphy & Weaver,pp. 473–475.
- ↑(en)Guthmiller J, Utset HA, Wilson PC.(2021).B Cell Responses against Influenza Viruses: Short-Lived Humoral Immunity against a Life-Long Threat.Viruses13(6): 965.DOI:10.3390/v13060965.
- ↑(en)Tracey KJ.(2002).The inflammatory reflex.Nature420:853–859.DOI:https://doi.org/10.1038/nature01321.
- ↑(en)Taneja, V.(2018).Sex Hormones Determine Immune Response.Frontiers in Immunology:1931.PMID30210492.DOI:10.3389/fimmu.2018.01931.Gearchiveerd van origineelop28 oktober 2023.Geraadpleegd op23 december 2022.
- ↑(en)Bouman A, Heinemann MJ, Faas MM.(2005).Sex hormones and the immune response in humans.Human Reproduction Update:411–423.DOI:10.1093/humupd/dmi008.
- ↑(en)Chakraborty B, Byemerwa J, Krebs T, Lim F, Chang C.(2022).Estrogen Receptor Signaling in the Immune System.Endocrine Reviews.DOI:10.1210/endrev/bnac017.
- ↑(en)Trigunaite A, Dimo J, Jørgensen TN.(2015).Suppressive effects of androgens on the immune system.Cellular Immunology:87–94.DOI:10.1016/j.cellimm.2015.02.004.
- ↑abc(en)Besedovsky L, Lange T, Born J.(2012).Sleep and immune function.Pflügers Archiv - European Journal of Physiology:121–137.PMID22071480.DOI:10.1007/s00424-011-1044-0.Gearchiveerd van origineelop28 oktober 2023.Geraadpleegd op23 december 2022.
- ↑ab(en)Childs CE, Calder PC, Miles EA.(2019).Diet and Immune Function.Nutrients:1933.PMID31426423.DOI:10.3390/nu11081933.
- ↑(en)Irwin MR.(2019).Sleep and inflammation: partners in sickness and in health.Nature Reviews Immunology19 (11): 702–715.DOI:10.1038/s41577-019-0190-z.
- ↑(en)Besedovsky L, Lange T, Haack M.(2019).The Sleep-Immune Crosstalk in Health and Disease.Physiological Reviews:1325–1380.PMID30920354.DOI:10.1152/physrev.00010.2018.
- ↑(en)Garbarino S, Lanteri P, Bragazzi NL, Magnavita N, Scoditti E.(2021).Role of sleep deprivation in immune-related disease risk and outcomes.Communications Biology:1304.PMID34795404.DOI:10.1038/s42003-021-02825-4.Gearchiveerd van origineelop21 april 2023.
- ↑(en)Vinolo MA, Rodrigues HG, Nachbar RT, Curi R.(2011).Regulation of Inflammation by Short Chain Fatty Acids.Nutrients:858–876.PMID22254083.DOI:10.3390/nu3100858.Gearchiveerd van origineelop1 juni 2023.
- ↑(en)Venter C, Eyerich S, Sarin T, Klatt K.(2020).Nutrition and the Immune System: A Complicated Tango.Gearchiveerdop22 december 2022.Nutrients12 (3): 818.PMID:32204518.DOI:10.3390/nu12030818.
- ↑(en)Chapel H, Prevot J, Gaspar HB, Español T, Bonilla FA.(2014).Primary Immune Deficiencies – Principles of Care.Frontiers in Immunology.PMID25566243.DOI:10.3389/fimmu.2014.00627.
- ↑(en)Cirillo E, Giardino G, Gallo V.(2015).Severe combined immunodeficiency-an update: Severe combined immunodeficiencies.Annals of the New York Academy of Sciences:90–106.DOI:10.1111/nyas.12849.
- ↑Hiv.RIVM (23-06-2022).Gearchiveerdop23 februari 2023.Geraadpleegd op 28-01-2023.
- ↑(en)Deeks SG, Overbaugh J, Phillips A, Buchbinder S.(2015).HIV infection.Nature Reviews Disease Primers:15035.DOI:10.1038/nrdp.2015.35.Gearchiveerd van origineelop29 januari 2023.
- ↑ab(en)Davidson A, Diamond B.(2001).Autoimmune Diseases.New England Journal of Medicine:340–350.DOI:10.1056/NEJM200108023450506.
- ↑(en)Dörner T, Furie R.(2019).Novel paradigms in systemic lupus erythematosus.The Lancet:2344–2358.DOI:10.1016/S0140-6736(19)30546-X.
- ↑ab(nl)Rijkerset al,pp. 21–22.
- ↑(en)Rosato E, Pisarri S, Salsano F.(2010).Current strategies for the treatment of autoimmune diseases.Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents:251–259.PMID20846473.
- ↑(en)Allergies: Overview.Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG) (2020).Gearchiveerdop3 juni 2023.
- ↑(en)Randall KL, Hawkins CA.(2018).Antihistamines and allergy.Australian Prescriber:42–45.PMID29670310.DOI:10.18773/austprescr.2018.013.
- ↑(en)Garn H, Renz H.(2007).Epidemiological and immunological evidence for the hygiene hypothesis.Immunobiology:441–452.DOI:10.1016/j.imbio.2007.03.006.
- ↑(en)Garn H, Potaczek DP, Pfefferle PI.(2021).The Hygiene Hypothesis and New Perspectives—Current Challenges Meeting an Old Postulate.Frontiers in Immunology.PMID33815389.DOI:10.3389/fimmu.2021.637087.
- ↑abClaas, F.(2016).Transplantatie en afstoting.Bohn Stafleu van Loghum, Houten, 401–420.ISBN 978-90-368-0257-4.Gearchiveerdop28 oktober 2023.Geraadpleegd op27 februari 2023.
- ↑(en)Allison TL(2016).Immunosuppressive Therapy in Transplantation.Nursing Clinics of North America:107–120.DOI:10.1016/j.cnur.2015.10.008.
- ↑(en)Andrés A.(2005).Cancer incidence after immunosuppressive treatment following kidney transplantation.Critical Reviews in Oncology/Hematology56 (1): 71–85.DOI:10.1016/j.critrevonc.2004.11.010.
- ↑(en)Greenwood, B.(2014).The contribution of vaccination to global health: past, present and future.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci369(1645): 20130433.DOI:10.1098/rstb.2013.0433.
- ↑(en)Andre FE, Booy R, Bock HL, Clemens J.(2017).Vaccination greatly reduces disease, disability, death and inequity worldwide.Bull World Health Organ86(2): 140–146.DOI:10.2471/BLT.07.040089.
- ↑ab(en)Iwasaki A, Omer SB.(2020).Why and How Vaccines Work.Cell:290–295.PMID33064982.DOI:10.1016/j.cell.2020.09.040.Gearchiveerd van origineelop11 maart 2023.
- ↑(en)Anderson RP, Jabri B.(2013).Vaccine against autoimmune disease: antigen-specific immunotherapy.Current Opinion in Immunology:410–417.PMID23478068.DOI:10.1016/j.coi.2013.02.004.
- ↑(en)Swann JB, Smyth MJ.(2007).Immune surveillance of tumors.Journal of Clinical Investigation:1137–1146.DOI:10.1172/JCI31405.Gearchiveerd van origineelop28 oktober 2023.Geraadpleegd op6 augustus 2023.
- ↑abcKrieken J, Medema RH.(2017).Fundamentele aspecten van kanker.Bohn Stafleu van Loghum, Houten, 3–28.ISBN 978-90-368-0441-7.Gearchiveerdop28 oktober 2023.Geraadpleegd op27 februari 2023.
- ↑(en)Carlino MS, Larkin J, Long GV.(2021).Immune checkpoint inhibitors in melanoma.The Lancet:1002–1014.DOI:10.1016/S0140-6736(21)01206-X.
- ↑(en)Onoi K, Chihara Y, Uchino J, Shimamato T, Morimoto Y.(2020).Immune Checkpoint Inhibitors for Lung Cancer Treatment: A Review.Journal of Clinical Medicine:1362.PMID32384677.PMCPMC7290914.DOI:10.3390/jcm9051362.
- ↑(en)Hegde PS, Chen DS.(2020).Top 10 Challenges in Cancer Immunotherapy.Immunity:17–35.DOI:10.1016/j.immuni.2019.12.011.
- ↑(en)Barrangou R.(2015).The roles of CRISPR–Cas systems in adaptive immunity and beyond.Current Opinion in Immunology:36–41.DOI:10.1016/j.coi.2014.12.008.
- ↑(en)Leulier F, Lemaitre B.(2008).Toll-like receptors — taking an evolutionary approach.Nature Reviews Genetics:165–178.DOI:10.1038/nrg2303.
- ↑(en)Jh D.(2015).An Overview of Plant Immunity.Journal of Plant Pathology & Microbiology.DOI:10.4172/2157-7471.1000322.
- ↑ab(en)Cooper MD, Alder MN.(2006).The Evolution of Adaptive Immune Systems.Cell:815–822.PMID16497590.DOI:10.1016/j.cell.2006.02.001.
Literatuur
- (en)Murphy KM, Weaver, C.(2016).Janeway's Immunobiology,9th edition. Garland Science.ISBN 978-0-8153-4551-0.
- (en)Alberts, B.(2022).Molecular Biology of The Cell,7th. W.W. Norton & Company, "The Innate and Adaptive Immune Systems".ISBN 978-0-393-42708-0.
- (nl)Rijkers, G. T.(2016).Leerboek Immunologie.Bohn Stafleu van Loghum.ISBN 978-90-368-0257-4.
- (en)Abbas A, Lichtman AH.(2021).Cellular and Molecular Immunology,10th edition. Elsevier.ISBN 978-0-323-75748-5.
- (en)Actor, J.(2019).Introductory Immunology.Academic Press, "Chapter 1: A Functional Overview of the Immune System and Immune Components".ISBN 978-0-12-816572-0.
- (en)Heine, H.(2018).Innate Immunity of Plants, Animals and Humans.Springer Berlin.ISBN 978-3-540-73930-2.