Wnt-signalering
Wnt-signalering[1](spreek uit:wint-signalering) omvat intracellulairesignaaltransductiesdie bepalend zijn voordifferentiatie,proliferatie,migratieencelpolariteittijdens de vroegeembryonale ontwikkeling.De signalering is evolutionair gezien oud en is sterk geconserveerd gebleven in alleMetazoa(dieren). Wnts zijnglycoproteïnendie door cellen afgescheiden worden en zich vervolgens alsligandbinden aan eenmembraanreceptorvan dezelfde of een naburige cel. Binding van Wnt aan de receptor zet een signaaltransductieketen in gang, die uiteindelijk leidt tot modulatie vangenexpressie.
Bij de mens bestaat het Wnt-systeem uit 19 genen, wat aangeeft dat de signaalregulatie en haar functie zeer complex zijn.[2]Samen met een vijftiental receptoren en co-receptoren is het aantal mogelijke combinaties met negentien Wnts enorm, wat het onderzoek naar de specifieke effecten bemoeilijkt.[3]De Wnt-eiwitten spelen een cruciale rol bij de aanleg van delichaamsasin het vroege embryo. Ze bepalen de positionering van deledematenin gewervelden, devleugelsin insecten en deparapodiain wormen.
De ligand Wnt en haar receptor
[bewerken|brontekst bewerken]De naam Wnt is samengesteld uit de namen van twee genen waarmee hethomoloogis. Het gen vanDrosophila melanogasterdat codeert voor de ontwikkeling van de vleugels wordtWinglessgenoemd omdat mutatie leidt tot het verlies van de vleugels. Het tweede deel van de naam is bepaald door de homoloog in gewervelde dieren en isintegratedofwelint.Nadat de glycoproteine Wnt is gesynthetiseerd, wordt dezeveresterdin hetendoplasmatisch reticulum,wat resulteert in de covalente binding vanpalmitoleïnezuuraan eenserine.Het Wnt-eiwit wordt vervolgens uitgescheiden via hetcelmembraan.Eenmaal buiten de cel, binden de uitgescheiden Wnt-eiwitten aan hetN-terminaleextracellulaire domein van de Frizzled (Fz)-receptor op hetcelmembraan.Daarmee wordt de intracellulaire signalering geactiveerd teneinde degenexpressiete moduleren. Elk van de 19 Wnts is eencysteïne-rijkeiwitmet een lengte van 350-400aminozuren,met een N-terminale signaalsequentie die er voor zorgt dat het eiwit door de cel uitgescheiden wordt[4]De eiwitten hebben zowel een autocriene alsparacrienefunctie en kunnen respectievelijk de eigen cellen of naastliggende cellen moduleren.
Van de Fz-receptor familie komen er bij zoogdieren tien verschillende varianten voor.[4]Het Fz-eiwit is een proteïne met zeventransmembranespanwijdten die homoloog zijn aanG-proteïne gekoppelde receptoren.Naast de interactie tussen Wnt en Fz zijn er ook co-receptoren nodig voor het doorgeven van Wnt-signalering.
Morfogenen
[bewerken|brontekst bewerken]Wnt-signalering maakt deel uit vanmorfogenen.Gedurendeembryonale inductiewordt het eiwit Wnt afgescheiden door inducerende cellen en vormt een gradiënt langs de cellen en door de embryonale weefsels. Het gradiënt zo gecreëerd door deze signaaleiwitten, induceert patroonvorming (patterning) in de weefsels. Dit aflopende gradiënt vormt namelijk diverse drempelwaarden waarboven en waaronder verschillende genen tot uitdrukking komen. Op deze wijze ontstaat er op verschillende afstanden van de signaalbron een ruimtelijke patroonvorming van genexpressie.[5]
Deneurale plaatvan dezebravisis een morfogenetisch systeem waarin de Wnt/β-catenine-signalering een belangrijk morfogeen is dat de antero-posteriore-as bepaalt. Bij de zebravis wordt de Wnt/β-catenine-signalering tot expressie gebracht aan de embryonale rand waarna het verspreidt naar de eerste cellen van de neurale plaat. Dicht bij de rand worden de cellen blootgesteld aan hoge concentraties Wnt-liganden en vormen vervolgens deruithersenenen hetruggenmerg.De cellen die daarentegen lagere concentraties ontvangen dragen bij aan het weefsel van demiddenhersenenen devoorhersenen.Deze ontwikkeling van de neurale plaat bij de zebravis is een schoolvoorbeeld van het in 1960 door de ontwikkelingsbioloogLewis WolpertbeschrevenFranse vlagmodel.[5]Andere morfogenen zijnEGF,FGFenTGF-β.
De verschillende Wnt-signaleringsroutes
[bewerken|brontekst bewerken]
- De β-catenine-afhankelijke signalering (canoniek)induceert proliferatie, differentiatie en maturatie van cellen. Bovendien regelt deze signalering de specificaties voor de lichaams-as. Deze wordt canoniek genoemd omdat ze de belangrijkste en de meest voorkomende van de Wnt-signaleringsroutes is.
- De β-catenine-onafhankelijke signalering (niet-canoniek),die onderverdeeld kan worden in:
- Planaire celpolariteit is een signaleringsroute die de expressie van genen als RhoA moduleren, met activatie van profiline dat het eiwitactinevan hetcytoskeletruimtelijk bestuurt waarmee de polariteit van de cel[a]bepaald wordt enmigratiegeactiveerd wordt.
- Wnt/Ca2+signalering activeert eveneens de polymerisatie van actine.
Deze routes kunnen elkaar soms versterken of juist verzwakken wat ook wel kruisactivering genoemd wordt.[4][6]Van deze drie signaleringsroutes is de canoniekeβ-catenine-afhankelijke het best onderzocht. Deze Wnt-signalering wordt in de bovenste figuur en in de volgende paragrafen toegelicht. Behalve deze bekende signaleringsroutes zijn er ook een aantal andere routes aan het licht gekomen. Deze routes kunnen gedeeltelijk overlappen met componenten van de planairecelpolariteiten Wnt/Ca2+signalering, maar kunnen andere uitkomsten hebben.
De canonieke β-catenine-afhankelijke signalering
[bewerken|brontekst bewerken]Activering
[bewerken|brontekst bewerken]Wnt bindt zich aan receptoren Fz die zich in het membraan van omliggende cellen bevinden, met name bijstamcellen.Daar bindt Wnt zich via palmitoleïnezuur aan de receptor Fz en aan de andere zijde aan een coreceptor (LRP), waardoor een drievoudig complex ontstaat. Dit Wnt-frizzled-LRP-complex recruteert het intracellulaire Disheveled-eiwit (DVL) naar het intracellulaire domein van de frizzled-receptor en inactiveert het vernietigingscomplex (Axin, GSK3, APC, CK1) dat in actieve toestand β-cateninefosforyleert.Het β-catenine dat zo geen fosforylatie enubiquitinatieheeft ondergaan, komt nu de celkern binnen en bindt zich aan detranscriptiefactorTCF1, waardoor de expressie wordt geïnduceerd van genen die betrokken zijn bijceldelingenproliferatie,zoalsc-MycenCyclinD.[4]
Deactivering
[bewerken|brontekst bewerken]In afwezigheid van Wnt kan de frizzled-receptor geen complex vormen met de coreceptor (LRP). In plaats daarvan bindt de LRP-coreceptor zich aan remmende receptoren. Zodoende is het vernietigingscomplex actief en fosforyleert het β-catenine. Het gefosforyleerde β-catenine wordtgeubiquitineerden afgebroken door het proteolytischeproteasoom.In de celkern fungeert TCF-1 als een transcriptionelerepressor,samen met decorepressorGroucho, om genexpressie te onderdrukken.[2][4]
Effecten
[bewerken|brontekst bewerken]Wnt-signalering heeft vele uiteenlopende effecten. De verschillende signaleringsroutes kunnen elkaar ook versterken of juist dempen. Gedurende de embryonale ontwikkeling kan Wnt-signalering embryonale stamcellen in hunpluripotentestaat behouden.[7]Tijdens degastrulatiedaarentegen, veroorzaakt Wnt-signalering eendown-regulatievancadherinewaardoor de cellen van hetepiblastzich los kunnen maken om te migreren en de epitheel-mesenchymatische transitie (EMT) te ondergaan. Naast het belang van Wnt-signalering voor stamcellen, is ze ook onmisbaar gebleken voor de ontwikkeling van T-lymfocyten in de thymus.[3]
De ontregeling van Wnt-signalering heeft zeer ernstige gevolgen voor het zich ontwikkelende embryo en veroorzaakt geboorteafwijkingen waaronder de meest voorkomende een defecte neurale buissluiting, despina bifida.Defecte Wnt-signalering is ook een oorzakelijke factor voor een aantal menselijke pathologieën, met name borstkanker, darmkanker, huidkanker en skeletafwijkingen.[2]De signaalroute is ook belangrijk indiabetesenhartziekten.[4]Ongecontroleerde Wnt-signalering is ook in verband gebracht met ziekten als maagkanker, osteoporose en neurodegeneratieve aandoeningen.
Wnt-proteïnen bij verschillende soorten
[bewerken|brontekst bewerken]| Species | Wnt-proteïnen |
|---|---|
| Homo sapiens | WNT1,WNT2,WNT2B,WNT3,WNT3A,WNT4,WNT5A,WNT5B,WNT6,WNT7A,WNT7B,WNT8A,WNT8B,WNT9A,WNT9B,WNT10A,WNT10B,WNT11,WNT16 |
| Mus musculus(Dezelfde proteïnen als inH. sapiens) | Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16 |
| Xenopus | Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R |
| Danio rerio | Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16 |
| Drosophila | Wg, DWnt2, DWnt3/5, DWnt 4, DWnt6, WntD/DWnt8, DWnt10 |
| Hydra | hywnt1, hywnt5a, hywnt8, hywnt7, hywnt9/10a, hywnt9/10b, hywnt9/10c, hywnt11, hywnt16 |
| C. elegans | mom-2, lin-44, egl-20, cwn-1, cwn-2[8] |
Afbeeldingen
[bewerken|brontekst bewerken]-
Een ingewikkeld netwerk van signalen en signaleringsroutes waarin de rode strepen een remmende werking aanduiden terwijl de zwarte pijlen de vorming van deprimitieve streepstimuleren. -
Wnt 8c-expressie, gevolgd metin-situhybridisatietijdens de vorming van desikkel van Kolleren deprimitieve streepin het embryo van de kip. In opeenvolgende stadia worden RNA’s van Wnt8c (A, D, G) enChordin(B, E, H) tot expressie gebracht. Wnt zien we eerst in de Area Opaca (AO) vervolgens onderaan en daarna langs de primitieve streep. In (C, F, I) is de groei waar te nemen door de (kleine) snelheidspijlen te volgen. Zwarte pijlen geven het voorste uiteinde van de primitieve streep aan.
Zie ook
[bewerken|brontekst bewerken]- Embryonale inductie
- Organogenese
- Morfogenese
- Signaaltransductie
- Embryogenese
- Gastrulatie
- Primitieve streep
Noten
- ↑Polariteit van de cel is van belang voor epitheelcellen en neuronen die een sterke asymmetrie bezitten.
Referenties
- ↑Van Straalen, N.(2019).Wnt-signalering – betekenis en definitie,ensie.nl,geraadpleegd op 04-14-2024.
- ↑abc(en)Komiya, Yuko,Habas, Raymond(2008-04).Wnt signal transduction pathways.Organogenesis4 (2): 68–75.ISSN:1547-6278.PMID:19279717.PMC:PMC2634250.DOI:10.4161/org.4.2.5851.
- ↑abvan Loosdregt, Jorg,Coffer, Paul J.(15 oktober 2018).The Role of WNT Signaling in Mature T Cells: T Cell Factor Is Coming Home.Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950)201 (8): 2193–2200.ISSN:1550-6606.PMID:30301837.DOI:10.4049/jimmunol.1800633.
- ↑abcdefQin, Kevin,Yu, Michael, Fan, Jiaming, Wang, Hongwei, Zhao, Piao(1 januari 2024).Canonical and noncanonical Wnt signaling: Multilayered mediators, signaling mechanisms and major signaling crosstalk.Genes & Diseases11 (1): 103–134.ISSN:2352-3042.DOI:10.1016/j.gendis.2023.01.030.
- ↑ab(en)Rosenbauer, Jakob,Zhang, Chengting, Mattes, Benjamin, Reinartz, Ines, Wedgwood, Kyle(24 juni 2020).Modeling of Wnt-mediated tissue patterning in vertebrate embryogenesis.PLOS Computational Biology16 (6): e1007417.ISSN:1553-7358.PMID:32579554.PMC:PMC7340325.DOI:10.1371/journal.pcbi.1007417.
- ↑(en)Mentink, Remco A.,Rella, Lorenzo, Radaszkiewicz, Tomasz W., Gybel, Tomáš, Betist, Marco C.(7 december 2018).The planar cell polarity protein VANG-1/Vangl negatively regulates Wnt/β-catenin signaling through a Dvl dependent mechanism.PLOS Genetics14 (12): e1007840.ISSN:1553-7404.PMID:30532125.PMC:PMC6307821.DOI:10.1371/journal.pgen.1007840.
- ↑Meharwade, Thulaj,Joumier, Loïck, Parisotto, Maxime, Huynh, Vivian, Lummertz da Rocha, Edroaldo(30 mei 2023).Cross-activation of FGF, NODAL, and WNT pathways constrains BMP-signaling-mediated induction of the totipotent state in mouse embryonic stem cells.Cell Reports42 (5): 112438.ISSN:2211-1247.DOI:10.1016/j.celrep.2023.112438.
- ↑Sawa, Hitoshi,Korswagen, Hendrik C.(March 2013).WNT signaling in C. Elegans.WormBook:1–30.PMID25263666.PMC5402212.DOI:10.1895/wormbook.1.7.2.
·
·