Klozapina

Klozapina
Nazewnictwo
	Nomenklatura systematyczna (IUPAC)
	8-chloro-11-(4-metylo-1-piperazynylo)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepina
	Inne nazwy i oznaczenia
farm.	łac.clozapinum
	Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C18H19ClN4
Masa molowa	326,82 g/mol
Wygląd	żółty, drobnokrystaliczny proszek
	Identyfikacja
Numer CAS	5786-21-0
PubChem	135398737
DrugBank	DB00363
SMILES
	CN1CCN(CC1)C2=C3C=CC=CC3=NC4=C(N2)C=C(C=C4)Cl
InChI
	InChI=1S/C18H19ClN4/c1-22-8-10-23(11-9-22)18-14-4-2-3-5-15(14)20-16-7-6-13(19)12-17(16)21-18/h2-7,12,20H,8-11H2,1H3
	InChIKey
	QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N
Właściwości
	Rozpuszczalnośćwwodzie
	nierozpuszczalna
	w innych rozpuszczalnikach
	rozpuszczalna wetanolu(1 mg/ml),DMSO(4,8 mg/ml) i 0,1Mkwasie solnym(30 mg/ml)
Temperatura topnienia	182–186 °C
logP	3,23
Kwasowość(pKa)	7,5
Niebezpieczeństwa
	Globalnie zharmonizowany system; klasyfikacji i oznakowania chemikaliów
	Na podstawie podanego źródła
Zwroty H	H301,H341,H361
Zwroty P	P201,P202,P264,P270,P301+P310
Numer RTECS	HP1750000
	Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą; stanu standardowego(25 °C, 1000 hPa)
	Klasyfikacja medyczna
ATC	N05AH02
Stosowanie w ciąży	kategoria B
Farmakokinetyka
Działanie	neuroleptyczne
Biodostępność	50–60%
Okres półtrwania	6–26 h
Wiązanie z białkami; osocza i tkanek	95%
Metabolizm	wątrobowy
Wydalanie	30% zkałem,50% zmoczem
Uwagi terapeutyczne
Drogi podawania	doustnie
	Multimedia w Wikimedia Commons

Klozapina–organiczny związek chemiczny,pochodna dibenzodiazepiny.Jest pierwszym opracowanymatypowym lekiem przeciwpsychotycznym.Nie wywołujeobjawów pozapiramidowychanihiperprolaktynemii,jej stosowanie wiąże się z mniejszym ryzykiempóźnych dyskinez.Ma udokumentowaną skuteczność w schizofrenii lekoopornej. Mimo że jest najskuteczniejszym znanym lekiem przeciwpsychotycznym, nie jest lekiem pierwszego rzutu ze względu na potencjalnie śmiertelne działania niepożądane:agranulocytozęizapalenie mięśnia sercowego.

Mechanizm działania

Klozapina jako atypowy neuroleptyk jest antagonistąreceptorów dopaminergicznychiserotoninergicznych.Wiąże się z receptorami dopaminowymi D₁-D₅,przy czym jej powinowactwo do receptoraD₄jest 10 razy wyższe od powinowactwa doD₂^[5].Jest częściowym agonistą receptora5-HT_1A,czemu przypisuje się jej korzystne działanie na objawy afektywne i funkcje poznawcze. Udowodniono bezpośrednie działanie klozapiny na receptor GABA_B^[6].

Klozapina jest antagonistąreceptorów muskarynowychM₁,M₂,M₃i M₅.Jest też agonistą receptorów M₄,mających wysoką ekspresję w śliniankach. Wyjaśnia to częściowo ślinotok, występujący w trakcie leczenia klozapiną^[7].

Farmakokinetyka

Czas półtrwania klozapiny wynosi 5–16 godzin^[8].Metabolizowana jest przy udziale izoenzymów cytochromu P450: głównieCYP1A2,takżeCYP2D6,CYP3A4,CYP2C9iCYP2C19^[8]^[9]^[10].W metabolizmie uczestniczą również monooksygenazy flawinowe. Głównym metabolitem jest norklozapina.

Wskazania

Klozapina jest stosowana głównie w leczeniu lekoopornejschizofrenii^[11],która oznacza niezadowalającą odpowiedź objawów na co najmniej dwa różne leki przeciwpsychotyczne^[12].Klozapina jest wyraźnie bardziej skuteczna w zwalczaniu objawów schizofrenii niż starsze typowe leki przeciwpsychotyczne, przynosząc najlepsze efekty u osób, które słabo odpowiedziały na inne leczenie. Chociaż zmniejsza częstość nawrotów, a tolerancja pacjentów na lek jest lepsza, to nie przekłada się to na znaczącą poprawę w zakresie ogólnego funkcjonowania^[11].Jest lekiem z wyboru wpsychozie w przebiegu choroby Parkinsona^[9].Stosowana jest również w zaburzeniach schizoafektywnych i w lekoopornych zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych^[8].

Interakcje lekowe

Połączenie terapii klozapiną z następującymi lekami powoduje zwiększenie stężenia klozapiny^[13]:

fluwoksamina(poprzez hamowanie CYP1A2, nawet o 900%^[9])
cyprofloksacyna(o 100%, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP1A2 i CYP3A4)^[9]
paroksetyna^[9]
risperidon
sertralina^[9]
warfaryna(jest lekiem silnie wiążącym się z białkami)^[9]
cymetydyna(ponad 50%)^[9]
digoksyna
disulfiram
erytromycyna
estrogeny
fluoksetyna(prawdopodobnie na drodze hamowania CYP2D6^[9]).

Połączenie terapii klozapiną z następującymi lekami powoduje zmniejszenie stężenia klozapiny:

arypiprazol(o 15%^[9])
fenobarbital(prawdopodobnie z powodu indukcji CYP1A2)^[9]
fenytoina(poprzez indukcję CYP1A2)^[9]
karbamazepina(poprzez indukcję CYP3A4)
ryfampicyna(nawet 600%)^[14],prawdopodobnie przez indukcję CYP1A2 i CYP3A4^[9]
leki zobojętniające kwas solny, np.inhibitory pompy protonowej.

Ponadto, opisano spadki ciśnienia tętniczego przy połączeniu klozapiny z benzodiazepinami i inhibitorami ACE (enalaprilem,diltiazemem)^[9],zaburzenia świadomości z majaczeniem po dodaniu lorazepamu do klozapiny^[15].

Palenie tytoniu i marihuany obniża poziom klozapiny poprzez indukcję CYP1A2 w stopniu zależnym od liczby wypalanych papierosów, co może prowadzić do mniejszej odpowiedzi na lek i poważnych działań niepożądanych spowodowanych rzuceniem palenia^[9].

Działania niepożądane

Najczęstsze działania uboczne wiążą się z działaniemantycholinergicznym:są to nadmierna senność, zaparcia, suchość w ustach. Klozapina obniżapróg drgawkowyi może powodować napady drgawkowe (ich ryzyko wzrasta w zależności od dawki leku). Często występuje ślinotok i przyrost masy ciała. Poważnymi działaniami niepożądanymi są agranulocytoza,zapalenie mięśnia sercowego,złośliwy zespół neuroleptyczny,zatorowość płucna^[8].

Środki ostrożności

Ze względu na niebezpieczeństwo pojawienia się leukopenii i agranulocytozy konieczne jest stałe monitorowanie obrazu krwi. Do standardu należy wykonywanie badania co tydzień przez pierwsze 18 tygodni zażywania leku, a potem co miesiąc przez cały okres trwania terapii^[13].Spadek leukocytów poniżej 2000–3000, a neutrofilów poniżej 1500, wymaga natychmiastowego odstawienia leku.

Historia

Klozapina została zsyntetyzowana w laboratoriach firmy farmaceutycznejSandozw 1961 roku. W kolejnych latach przeprowadzano próby kliniczne, w efekcie których w 1972 roku lek wprowadzono do lecznictwa w Szwajcarii i Austrii. W 1975 roku lek wprowadzono do obrotu na terenie Niemiec i Finlandii. W tym samym czasie przeprowadzano badania nad klozapiną w Stanach Zjednoczonych. Wśród powikłań zgłaszano przypadki agranulocytozy prowadzącej do śmierci. Sandoz dobrowolnie wycofał lek z obrotu w 1975 roku^[16].Przez wiele kolejnych lat lek był niedostępny na rynku farmaceutycznym, jednak w ośrodkach badawczych nadal przeprowadzano doświadczenia. Badania wykazywały wysoką skuteczność leczenia schizofrenii lekoopornej. W 1989 roku FDA zezwoliła na stosowanie klozapiny wyłącznie w leczeniu psychoz lekoopornych. Stopniowo lek wprowadzono ponownie do lecznictwa w wielu krajach.

Preparaty

Lek jest dostępny pod nazwami handlowymi Clozaril, Klozapol, Leponex^[8].

Przypisy

↑^a^b^c^dFarmakopea Polska VI,Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa:Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,2002, s. 1176,ISBN83-88157-18-3.
↑Clozapine,[w:] katalog produktów Sigma-Aldrich [online], numer katalogowy: C6305[dostęp 2022-06-08].
↑^a^bClozapine,[w:]DrugBank[online],University of Alberta,DB00363[dostęp 2022-06-08](ang.).
↑Clozapine[online], karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich, 18 sierpnia 2021, numer katalogowy: C6305[dostęp 2022-06-08].(przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)
↑M.M.NaheedM.M.,B.B.GreenB.B.,Focus on clozapine,„Current Medical Research and Opinion”, 17 (3), 2001, s. 223–229,DOI:10.1185/0300799039117069,PMID:11900316(ang.).
↑YingY.WuYingY.i inni,Evidence that clozapine directly interacts on the GABAB receptor,„NeuroReport”, 22 (13), 2011, s. 637–641,DOI:10.1097/WNR.0b013e328349739b,PMID:21753741(ang.).
↑Stevin H.S.H.ZornStevin H.S.H.i inni,Clozapine is a potent and selective muscarinic M₄receptor agonist,„European Journal of Pharmacology”, 269 (3), 1994, s. R1–R2,DOI:10.1016/0922-4106(94)90047-7,PMID:7895765(ang.).
↑^a^b^c^d^eStephen M.S.M.StahlStephen M.S.M.,Podstawy psychofarmakologii,Gdańsk: Via Medica, 2008, s. 254–259,ISBN978-83-60945-73-5.
↑^a^b^c^d^e^f^g^hⁱ^j^k^l^mⁿ^oStephenS.BazireStephenS.,Przewodnik leków psychotropowych 2014,t. I–II, Gdańsk: Via Medica, 2015, s. 173, 337–340,ISBN978-83-7599-893-1.
↑LianaL.UrichukLianaL.i inni,Metabolism of atypical antipsychotics: involvement of cytochrome p450 enzymes and relevance for drug-drug interactions,„Current Drug Metabolism”, 9 (5), 2008, s. 410–418,DOI:10.2174/138920008784746373,PMID:18537577(ang.).
↑^a^bKristianK.WahlbeckKristianK.,Maxim V.M.V.CheineMaxim V.M.V.,AdibA.EssaliAdibA.,Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia,„Cochrane Database of Systematic Reviews”, 2, 2000, s. CD000059,DOI:10.1002/14651858.CD000059,PMID:10796289(ang.).
↑Herbert Y.H.Y.MeltzerHerbert Y.H.Y.,Treatment-resistant schizophrenia-the role of clozapine,„Current Medical Research and Opinion”, 14 (1), 1997, s. 1–20,DOI:10.1185/03007999709113338,PMID:9524789(ang.).
↑^a^bAdamA.BilikiewiczAdamA.i inni,Psychiatria,t. 3, Wrocław: Urban & Partner, 2003,ISBN83-87944-24-6.
↑Andreas A.B.A.A.B.JoosAndreas A.B.A.A.B.,Udo G.U.G.FrankUdo G.U.G.,Wolfgang P.W.P.KaschkaWolfgang P.W.P.,Pharmacokinetic interaction of clozapine and rifampicin in a forensic patient with an atypical mycobacterial infection,„Journal of Clinical Psychopharmacology”, 18 (1), 1998, s. 83–85,DOI:10.1097/00004714-199802000-00015,PMID:9472849(ang.).
↑C.W.C.W.JacksonC.W.C.W.,J.S.J.S.MarkowitzJ.S.J.S.,T.D.T.D.BrewertonT.D.T.D.,Delirium associated with clozapine and benzodiazepine combinations,„Annals of Clinical Psychiatry”, 7 (3), 1995, s. 139–141,DOI:10.3109/10401239509149041,PMID:8646274(ang.).
↑D.D.HealyD.D.,The Creation of Psychopharmacology,Cambridge: Harvard University Press, 2004, s. 238–242,ISBN0-674-01599-1(ang.).

Przeczytaj ostrzeżenie dotyczące informacji medycznych i pokrewnych zamieszczonych w Wikipedii.

[FP6-1] Farmakopea Polska VI,Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa:Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,2002, s. 1176,ISBN83-88157-18-3.

[SA-produkt-2] Clozapine,[w:] katalog produktów Sigma-Aldrich [online], numer katalogowy: C6305[dostęp 2022-06-08].

[DrugBank-3] Clozapine,[w:]DrugBank[online],University of Alberta,DB00363[dostęp 2022-06-08](ang.).

[SA-4] Clozapine[online], karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich, 18 sierpnia 2021, numer katalogowy: C6305[dostęp 2022-06-08].(przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)

[5] M.M.NaheedM.M.,B.B.GreenB.B.,Focus on clozapine,„Current Medical Research and Opinion”, 17 (3), 2001, s. 223–229,DOI:10.1185/0300799039117069,PMID:11900316(ang.).

[6] YingY.WuYingY.i inni,Evidence that clozapine directly interacts on the GABAB receptor,„NeuroReport”, 22 (13), 2011, s. 637–641,DOI:10.1097/WNR.0b013e328349739b,PMID:21753741(ang.).

[7] Stevin H.S.H.ZornStevin H.S.H.i inni,Clozapine is a potent and selective muscarinic M₄receptor agonist,„European Journal of Pharmacology”, 269 (3), 1994, s. R1–R2,DOI:10.1016/0922-4106(94)90047-7,PMID:7895765(ang.).

[Stahl-8] Stephen M.S.M.StahlStephen M.S.M.,Podstawy psychofarmakologii,Gdańsk: Via Medica, 2008, s. 254–259,ISBN978-83-60945-73-5.

[Bazire-9] ⁱ^j^k^l^mⁿ^oStephenS.BazireStephenS.,Przewodnik leków psychotropowych 2014,t. I–II, Gdańsk: Via Medica, 2015, s. 173, 337–340,ISBN978-83-7599-893-1.

[10] LianaL.UrichukLianaL.i inni,Metabolism of atypical antipsychotics: involvement of cytochrome p450 enzymes and relevance for drug-drug interactions,„Current Drug Metabolism”, 9 (5), 2008, s. 410–418,DOI:10.2174/138920008784746373,PMID:18537577(ang.).

[wahlbeck-11] KristianK.WahlbeckKristianK.,Maxim V.M.V.CheineMaxim V.M.V.,AdibA.EssaliAdibA.,Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia,„Cochrane Database of Systematic Reviews”, 2, 2000, s. CD000059,DOI:10.1002/14651858.CD000059,PMID:10796289(ang.).

[12] Herbert Y.H.Y.MeltzerHerbert Y.H.Y.,Treatment-resistant schizophrenia-the role of clozapine,„Current Medical Research and Opinion”, 14 (1), 1997, s. 1–20,DOI:10.1185/03007999709113338,PMID:9524789(ang.).

[bilikiewicz-13] AdamA.BilikiewiczAdamA.i inni,Psychiatria,t. 3, Wrocław: Urban & Partner, 2003,ISBN83-87944-24-6.

[14] Andreas A.B.A.A.B.JoosAndreas A.B.A.A.B.,Udo G.U.G.FrankUdo G.U.G.,Wolfgang P.W.P.KaschkaWolfgang P.W.P.,Pharmacokinetic interaction of clozapine and rifampicin in a forensic patient with an atypical mycobacterial infection,„Journal of Clinical Psychopharmacology”, 18 (1), 1998, s. 83–85,DOI:10.1097/00004714-199802000-00015,PMID:9472849(ang.).

[15] C.W.C.W.JacksonC.W.C.W.,J.S.J.S.MarkowitzJ.S.J.S.,T.D.T.D.BrewertonT.D.T.D.,Delirium associated with clozapine and benzodiazepine combinations,„Annals of Clinical Psychiatry”, 7 (3), 1995, s. 139–141,DOI:10.3109/10401239509149041,PMID:8646274(ang.).

[16] D.D.HealyD.D.,The Creation of Psychopharmacology,Cambridge: Harvard University Press, 2004, s. 238–242,ISBN0-674-01599-1(ang.).

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]