Klozapina
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
Ogólne informacje | |||||||||||||||||||||
Wzór sumaryczny |
C18H19ClN4 | ||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Masa molowa |
326,82 g/mol | ||||||||||||||||||||
Wygląd |
żółty, drobnokrystaliczny proszek[1] | ||||||||||||||||||||
Identyfikacja | |||||||||||||||||||||
Numer CAS | |||||||||||||||||||||
PubChem | |||||||||||||||||||||
DrugBank | |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego(25 °C, 1000 hPa) | |||||||||||||||||||||
Klasyfikacja medyczna | |||||||||||||||||||||
ATC | |||||||||||||||||||||
Stosowanie w ciąży |
kategoria B | ||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||
|
Klozapina–organiczny związek chemiczny,pochodnadibenzodiazepiny.Jest pierwszym opracowanymatypowym lekiem przeciwpsychotycznym.Nie wywołujeobjawów pozapiramidowychanihiperprolaktynemii,jej stosowanie wiąże się z mniejszym ryzykiempóźnych dyskinez.Ma udokumentowaną skuteczność w schizofrenii lekoopornej. Mimo że jest najskuteczniejszym znanym lekiem przeciwpsychotycznym, nie jest lekiem pierwszego rzutu ze względu na potencjalnie śmiertelne działania niepożądane:agranulocytozęizapalenie mięśnia sercowego.
Mechanizm działania
[edytuj|edytuj kod]Klozapina jako atypowy neuroleptyk jest antagonistąreceptorów dopaminergicznychiserotoninergicznych.Wiąże się z receptorami dopaminowymi D1-D5,przy czym jej powinowactwo do receptoraD4jest 10 razy wyższe od powinowactwa doD2[5].Jest częściowym agonistą receptora5-HT1A,czemu przypisuje się jej korzystne działanie na objawy afektywne i funkcje poznawcze. Udowodniono bezpośrednie działanie klozapiny na receptor GABAB[6].
Klozapina jest antagonistąreceptorów muskarynowychM1,M2,M3i M5.Jest też agonistą receptorów M4,mających wysoką ekspresję w śliniankach. Wyjaśnia to częściowo ślinotok, występujący w trakcie leczenia klozapiną[7].
Farmakokinetyka
[edytuj|edytuj kod]Czas półtrwania klozapiny wynosi 5–16 godzin[8].Metabolizowana jest przy udziale izoenzymów cytochromu P450: głównieCYP1A2,takżeCYP2D6,CYP3A4,CYP2C9iCYP2C19[8][9][10].W metabolizmie uczestniczą również monooksygenazy flawinowe. Głównym metabolitem jest norklozapina.
Wskazania
[edytuj|edytuj kod]Klozapina jest stosowana głównie w leczeniu lekoopornejschizofrenii[11],która oznacza niezadowalającą odpowiedź objawów na co najmniej dwa różne leki przeciwpsychotyczne[12].Klozapina jest wyraźnie bardziej skuteczna w zwalczaniu objawów schizofrenii niż starsze typowe leki przeciwpsychotyczne, przynosząc najlepsze efekty u osób, które słabo odpowiedziały na inne leczenie. Chociaż zmniejsza częstość nawrotów, a tolerancja pacjentów na lek jest lepsza, to nie przekłada się to na znaczącą poprawę w zakresie ogólnego funkcjonowania[11].Jest lekiem z wyboru wpsychozie w przebiegu choroby Parkinsona[9].Stosowana jest również w zaburzeniach schizoafektywnych i w lekoopornych zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych[8].
Interakcje lekowe
[edytuj|edytuj kod]Połączenie terapii klozapiną z następującymi lekami powoduje zwiększenie stężenia klozapiny[13]:
- fluwoksamina(poprzez hamowanie CYP1A2, nawet o 900%[9])
- cyprofloksacyna(o 100%, prawdopodobnie z powodu hamowania CYP1A2 i CYP3A4)[9]
- paroksetyna[9]
- risperidon
- sertralina[9]
- warfaryna(jest lekiem silnie wiążącym się z białkami)[9]
- cymetydyna(ponad 50%)[9]
- digoksyna
- disulfiram
- erytromycyna
- estrogeny
- fluoksetyna(prawdopodobnie na drodze hamowania CYP2D6[9]).
Połączenie terapii klozapiną z następującymi lekami powoduje zmniejszenie stężenia klozapiny:
- arypiprazol(o 15%[9])
- fenobarbital(prawdopodobnie z powodu indukcji CYP1A2)[9]
- fenytoina(poprzez indukcję CYP1A2)[9]
- karbamazepina(poprzez indukcję CYP3A4)
- ryfampicyna(nawet 600%)[14],prawdopodobnie przez indukcję CYP1A2 i CYP3A4[9]
- leki zobojętniające kwas solny, np.inhibitory pompy protonowej.
Ponadto, opisano spadki ciśnienia tętniczego przy połączeniu klozapiny z benzodiazepinami i inhibitorami ACE (enalaprilem,diltiazemem)[9],zaburzenia świadomości z majaczeniem po dodaniu lorazepamu do klozapiny[15].
Palenie tytoniu i marihuany obniża poziom klozapiny poprzez indukcję CYP1A2 w stopniu zależnym od liczby wypalanych papierosów, co może prowadzić do mniejszej odpowiedzi na lek i poważnych działań niepożądanych spowodowanych rzuceniem palenia[9].
Działania niepożądane
[edytuj|edytuj kod]Najczęstsze działania uboczne wiążą się z działaniemantycholinergicznym:są to nadmierna senność, zaparcia, suchość w ustach. Klozapina obniżapróg drgawkowyi może powodować napady drgawkowe (ich ryzyko wzrasta w zależności od dawki leku). Często występuje ślinotok i przyrost masy ciała. Poważnymi działaniami niepożądanymi są agranulocytoza,zapalenie mięśnia sercowego,złośliwy zespół neuroleptyczny,zatorowość płucna[8].
Środki ostrożności
[edytuj|edytuj kod]Ze względu na niebezpieczeństwo pojawienia się leukopenii i agranulocytozy konieczne jest stałe monitorowanie obrazu krwi. Do standardu należy wykonywanie badania co tydzień przez pierwsze 18 tygodni zażywania leku, a potem co miesiąc przez cały okres trwania terapii[13].Spadek leukocytów poniżej 2000–3000, a neutrofilów poniżej 1500, wymaga natychmiastowego odstawienia leku.
Historia
[edytuj|edytuj kod]Klozapina została zsyntetyzowana w laboratoriach firmy farmaceutycznejSandozw 1961 roku. W kolejnych latach przeprowadzano próby kliniczne, w efekcie których w 1972 roku lek wprowadzono do lecznictwa w Szwajcarii i Austrii. W 1975 roku lek wprowadzono do obrotu na terenie Niemiec i Finlandii. W tym samym czasie przeprowadzano badania nad klozapiną w Stanach Zjednoczonych. Wśród powikłań zgłaszano przypadki agranulocytozy prowadzącej do śmierci. Sandoz dobrowolnie wycofał lek z obrotu w 1975 roku[16].Przez wiele kolejnych lat lek był niedostępny na rynku farmaceutycznym, jednak w ośrodkach badawczych nadal przeprowadzano doświadczenia. Badania wykazywały wysoką skuteczność leczenia schizofrenii lekoopornej. W 1989 roku FDA zezwoliła na stosowanie klozapiny wyłącznie w leczeniu psychoz lekoopornych. Stopniowo lek wprowadzono ponownie do lecznictwa w wielu krajach.
Preparaty
[edytuj|edytuj kod]Lek jest dostępny pod nazwami handlowymi Clozaril, Klozapol, Leponex[8].
Przypisy
[edytuj|edytuj kod]- ↑abcdFarmakopea Polska VI,Polskie Towarzystwo Farmaceutyczne, Warszawa:Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych,2002, s. 1176,ISBN83-88157-18-3.
- ↑Clozapine,[w:] katalog produktów Sigma-Aldrich [online], numer katalogowy: C6305[dostęp 2022-06-08].
- ↑abClozapine,[w:]DrugBank[online],University of Alberta,DB00363[dostęp 2022-06-08](ang.).
- ↑Clozapine[online], karta charakterystyki produktu Sigma-Aldrich, 18 sierpnia 2021, numer katalogowy: C6305[dostęp 2022-06-08].(przeczytaj, jeśli nie wyświetla się prawidłowa wersja karty charakterystyki)
- ↑M.Naheed ,B.Green ,Focus on clozapine,„Current Medical Research and Opinion”, 17 (3), 2001, s. 223–229,DOI:10.1185/0300799039117069,PMID:11900316(ang.).
- ↑YingWui inni,Evidence that clozapine directly interacts on the GABAB receptor,„NeuroReport”, 22 (13), 2011, s. 637–641,DOI:10.1097/WNR.0b013e328349739b,PMID:21753741(ang.).
- ↑Stevin H.Zorni inni,Clozapine is a potent and selective muscarinic M4receptor agonist,„European Journal of Pharmacology”, 269 (3), 1994, s. R1–R2,DOI:10.1016/0922-4106(94)90047-7,PMID:7895765(ang.).
- ↑abcdeStephen M.Stahl ,Podstawy psychofarmakologii,Gdańsk: Via Medica, 2008, s. 254–259,ISBN978-83-60945-73-5.
- ↑abcdefghijklmnoStephenBazire ,Przewodnik leków psychotropowych 2014,t. I–II, Gdańsk: Via Medica, 2015, s. 173, 337–340,ISBN978-83-7599-893-1.
- ↑LianaUrichuki inni,Metabolism of atypical antipsychotics: involvement of cytochrome p450 enzymes and relevance for drug-drug interactions,„Current Drug Metabolism”, 9 (5), 2008, s. 410–418,DOI:10.2174/138920008784746373,PMID:18537577(ang.).
- ↑abKristianWahlbeck ,Maxim V.Cheine ,AdibEssali ,Clozapine versus typical neuroleptic medication for schizophrenia,„Cochrane Database of Systematic Reviews”, 2, 2000, s. CD000059,DOI:10.1002/14651858.CD000059,PMID:10796289(ang.).
- ↑Herbert Y.Meltzer ,Treatment-resistant schizophrenia-the role of clozapine,„Current Medical Research and Opinion”, 14 (1), 1997, s. 1–20,DOI:10.1185/03007999709113338,PMID:9524789(ang.).
- ↑abAdamBilikiewiczi inni,Psychiatria,t. 3, Wrocław: Urban & Partner, 2003,ISBN83-87944-24-6.
- ↑Andreas A.B.Joos ,Udo G.Frank ,Wolfgang P.Kaschka ,Pharmacokinetic interaction of clozapine and rifampicin in a forensic patient with an atypical mycobacterial infection,„Journal of Clinical Psychopharmacology”, 18 (1), 1998, s. 83–85,DOI:10.1097/00004714-199802000-00015,PMID:9472849(ang.).
- ↑C.W.Jackson ,J.S.Markowitz ,T.D.Brewerton ,Delirium associated with clozapine and benzodiazepine combinations,„Annals of Clinical Psychiatry”, 7 (3), 1995, s. 139–141,DOI:10.3109/10401239509149041,PMID:8646274(ang.).
- ↑D.Healy ,The Creation of Psychopharmacology,Cambridge: Harvard University Press, 2004, s. 238–242,ISBN0-674-01599-1(ang.).