Insulina
![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/8/8c/Insulincrystals.jpg/220px-Insulincrystals.jpg)
Insulina(łac.insula– pol.wyspa) – anabolicznyhormon peptydowyo działaniu ogólnoustrojowym odgrywający zasadniczą rolę wmetabolizmiewęglowodanów,a takżebiałekitłuszczówwydzielany przez część wewnątrzwydzielniczą trzustki, a dokładniej przez komórki betawysp Langerhansa[1].
Odkrycie
[edytuj|edytuj kod]![](https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/21/C._H._Best_and_F._G._Banting_ca._1924.png/220px-C._H._Best_and_F._G._Banting_ca._1924.png)
Insulina została odkryta w 1922 roku przezFredericka Bantingai jego asystentówCharlesa Besta,oraz Jamesa Collipa iJohna Macleoda[2][3].W 1923 za odkrycie insuliny Banting otrzymałNagrodę Nobla[4].Za współpracę w tym odkryciu razem z nim wyróżniono nagrodą jego zwierzchnika, Johna Macleoda, natomiast pominięto Besta oraz Jamesa Collipa[5],chociaż sam Banting uważał, że należała się ona Bestowi bardziej niż Macleodowi. W akcie solidarności Banting podzielił się premią finansową z Bestem[5].
Kolejną Nagrodę Nobla związaną z insuliną odebrał w 1958 rokuFrederick Sanger,który trzy lata wcześniej ustaliłsekwencję aminokwasowąinsuliny. W 1963 roku zsyntetyzowano ją chemicznie – w obu przypadkach było to pierwsze białko, dla którego się to udało. W 1969Dorothy Crowfoot Hodgkinza pomocąkrystalografii rentgenowskiejustaliła budowę przestrzenną insuliny.
Odkrycie insuliny było jednym z ważniejszych odkryć medycznych w tamtym czasie i stanowiło przełom w leczeniucukrzycy.
Biosynteza i struktura chemiczna insuliny
[edytuj|edytuj kod]Insulina jest produkowana i wydzielana przez część wewnątrzwydzielniczą (endokrynną) trzustki, konkretnie przez komórki beta wysp trzustkowych, które stanowią 3/4 wszystkich komórek wyspowych[6].
Hormon ten należy do grupy hormonów peptydowych, powstaje jako efekt połączenia 51 resztaminokwasowych[1].Cząsteczka insuliny składa się z 2 łańcuchów polipeptydowych alfa (A) i beta (B). Zawiera ona trzymostki dwusiarczkowe– dwa pomiędzy łańcuchem A i B, trzeci mostek łączy dwie resztycysteinytylko w obrębie polipeptydu A[7].
Biosyntezainsuliny podlega schematowi syntezy typowego hormonu peptydowego[7]:
- Potranskrypcjigenu insuliny dochodzi dotranslacjimRNApowstałego na matrycyDNA.Biosynteza białka zachodzi dziękirybosomomznajdującym się naretikulum endoplazmatycznym szorstkim (RER).W wyniku syntezy powstaje preproinsulina – cząsteczka składa się z peptydu sygnałowego, peptydu A, peptydu B oraz peptydu C.
- Peptyd sygnałowy kieruje preprohormon do światła siateczki. Nie występują tutaj jeszcze wiązania (mostki) dwusiarczkowe.
- W RER dochodzi do odcięcia sekwencji sygnałowej i powstaniaproinsuliny.Cząsteczka ta wyposażona jest w mostki dwusiarczkowe.
- Proinsulina zostaje przetransportowana doaparatu Golgiego.
- Dzięki aparatowi Golgiego proinsulina pakowana jest w pęcherzyk wydzielniczy zawierający odpowiednieenzymy proteolityczne.
- Enzymy tną proinsulinę na insulinę ipeptyd Cw obrębie pęcherzyka.
- Po otrzymaniu odpowiedniegosygnału uwalniającego,komórka beta trzustki uwalnia zawartość pęcherzyka do przestrzeni śródmiąższowej na zasadzieegzocytozy.
- Insulina przemieszcza się do krwi, jest rozprowadzana po organizmie i wywołuje odpowiednie efekty.
Okres półtrwaniatego polipeptydu wynosi 5 minut, w osoczu transportowany jest w formie rozpuszczonej, niezwiązanej z białkami[1].
Wydzielanie insuliny – sygnały pobudzające i hamujące
[edytuj|edytuj kod]Sygnały pobudzające do wydzielania insuliny pochodzą z następujących źródeł[1]:
- Zwiększone stężenie glukozy wosoczu– główny bodziec, odpowiedź pojawia się, gdy stężenieglukozyw osoczu przekracza 100 mg/dL.
- Zwiększony poziom aminokwasów w osoczu.
- Wyprzedzający efekt hormonówprzewodu pokarmowego– nawet 50% wydzielanej insuliny pochodzi dzięki działaniu peptydu glukagonopodobnego GLP-1 wydzielanego przez komórkijelita cienkiego.Udział ma tutaj równieżGIP,czyliglukozozależny peptyd insulinotropowywydzielany także przez te komórki. Oba hormony zostają wydzielone przez jelito do krwi, zanim glukoza zostanie wchłonięta z przewodu pokarmowego, dzieje się to dzięki wykrywaniu obecności węglowodanów w świetle jelit. Efekt wyprzedzający chroni przed nagłym skokiem poziomu glukozy we krwi. Ponad to inne hormony jelitowe wzmagają wydzielanie insuliny, jest to m.in.cholecystokinina (CCK).
- Stymulacjaprzywspółczulna– aktywność układu parasympatycznego działającego na jelita i trzustkę wzrasta w czasie i po posiłku dzięki rozciąganiu ścian przewodu pokarmowego (wykrywają to receptory wrażliwe na rozciąganie). Aktywność wydzielanej przez włókna przywspółczulne acetylocholiny zwiększasekrecjęhormonu.
Sygnały hamujące wydzielanie insuliny są następujące[1]:
- Spadek stężenia glukozy w osoczu – działa tu mechanizmsprzężenia zwrotnego ujemnego.
- Stymulacjawspółczulna– w sytuacjach stresowych, neurony współczulne zaopatrujące endokrynną część trzustki wydzielająnoradrenalinę,neurotransmiterhamuje wydzielanie insuliny.
- Katecholaminyobecne w osoczu – w sytuacjach stresowych stymulacja współczulna powoduje także uwalnianie katecholamin zrdzenia nadnerczy.Adrenalinai noradrenalina hamują wydzielanie insuliny.
Wydzielanie insuliny w mechanizmie prostego odruchu endokrynnego
[edytuj|edytuj kod]Od dawna wiadomo, że zmianypotencjału błonowegoodgrywają rolę w działaniu tkanek pobudliwych – czyli tkanki nerwowej i mięśniowej. Niedawno natomiast zrozumiano, że zmiany potencjału błonowego mogą działać jak sygnał także dla tkanek niepobudliwych. Jednym z najlepiej opisanych mechanizmów, w którym zmiana potencjału błonowego wywołuje efekt w tkance niepobudliwej jest wydzielanie insuliny przez komórki beta trzustki. Działa tutaj prosty odruch endokrynny tłumaczący „skąd komórki beta trzustki wiedzą, że należy wydzielić insulinę, w odpowiedzi na zwiększone stężenie glukozy”[8].
W uwalnianiu insuliny znaczące są dwakanały jonowe[8]:
- Kanał wapniowy bramkowany napięciem – kanał otwiera się w odpowiedzi nadepolaryzacjębłony komórkowej. Przy spoczynkowym potencjale błonowym kanał jest zamknięty.
- Kanał potasowy bramkowany ATP – kanał zamyka się w odpowiedzi na obecnośćATP(wzrost stężenia w komórce). Przy spoczynkowym potencjale błonowym kanał jest otwarty.
Wydzielanie insuliny uzależnione jest od wzrostu stężenia ATP w komórce beta w odpowiedzi na wzrost stężenia glukozy we krwi – paliwa do produkcji ATP. Mechanizm wydzielania insuliny ma się następująco[8]:
- Poziom glukozy we krwi wzrasta, dostaje się ona do komórki beta trzustki dzięki transporterowiGLUT(dyfuzja ułatwiona).
- Glukoza wchodzi w reakcjekataboliczneprowadzące do zwiększenia stężenia wewnątrzkomórkowego ATP (glikoliza,cykl Krebsa,łańcuch oddechowy).
- Wzrost stężenia ATP powoduje zamknięcie bramkowanych tym ligandem kanałów potasowych.
- Retencja jonów potasowych w komórce prowadzi do depolaryzacji.
- Dochodzi do otworzenia napięciowozależnych kanałów wapniowych.
- Jony wapnia napływają do komórki zgodnie zgradientem elektrochemicznymi działają jako sygnał wewnątrzkomórkowy do sekrecji insuliny.
- Sygnał wapniowy wywołuje egzocytozę pęcherzyków z insuliną dopłynu zewnątrzkomórkowego.
Mechanizmy wydzielania insuliny, zależne od pozostałych sygnałów są inne, niż opisany powyżej prosty odruch endokrynny[1].
Działanie insuliny
[edytuj|edytuj kod]Głównymi narządami docelowymi dla insuliny sąwątroba,tkanka tłuszczowa,mięśnie szkieletowe[9].
Receptor insulinowywykazuje działanie kinazy tyrozynowej, jest to receptor błonowy. W wyniku wiązania insuliny z receptorem dochodzi do kaskady procesów, które nie zostały w pełni poznane[9].
Wiadomo natomiast, że receptorfosforylujebiałka zwane substratami receptora insulinowego (IRS). Działają one przez złożony szlak reakcji, prowadząc do: wzmożenia lub zmniejszenia aktywnościenzymów,regulacjiczynników transkrypcyjnychi wbudowywania transporterów GLUT-4 do błon komórek w niektórych tkankach[9].
Podstawowym zadaniem insuliny jest obniżenie stężenia glukozy we krwi. Dzieje się to na cztery następujące sposoby[9]:
- Zwiększenie transportu glukozy do większości, ale nie wszystkich tkanek reagujących na insulinę. Poniżej znajdują się przykłady działania insuliny na różne tkanki w tym aspekcie:
- Tkanka tłuszczowa i mięśnie szkieletowe – tkanki te w spoczynku wymagają działania insuliny, aby móc pobierać glukozę z osocza. Hormon ten powoduje wbudowanie transporterów GLUT-4 do błony komórkowej umożliwiając transport glukozy do komórki na zasadzie dyfuzji ułatwionej. Gdy insulina jest nieobecna, transportery wycofują się do pęcherzyków cytoplazmatycznych. Mięśnie w trakcie wysiłku są niezależne od insuliny, jeśli chodzi o pobieranie glukozy zECF,ponieważ dochodzi wtedy do złożonych reakcji zależnych od wapnia i białek wbudowujących transportery w błonę komórkową.
- Wątroba – transport glukozy jest tu pośrednio zależny od insuliny. Błonahepatocytuwyposażona jest w transporter GLUT-2 zarówno w okresie głodu, jak i sytości. W okresie głodu, gradient stężeń glukozy ustala się tak, że glukoza opuszcza hepatocyt (powstaje w nim dziękiglukoneogenezieiglikogenolizie). W okresie sytości insulina aktywujeheksokinazęfosforylującą glukozę do glukozo-6-fosforanu, obniżając stężenie glukozy w hepatocycie co wzmaga transport glukozy do komórki wątrobowej.
- Mózgowie,nerki(nabłonek transportujący),jelita– tkanki tych narządów nie wymagają insuliny do jej pobierania (a także metabolizowania).
- Zwiększenie wykorzystania i magazynowania glukozy przez tkanki – insulina aktywuje geny glikolizy iglikogenogenezy,jednocześnie hamując geny glukoneogenezy,glikogenolizyorazlipolizy.
- Zwiększenie wykorzystania aminokwasów – insulina aktywuje enzymy biorące udział w biosyntezie białek, a hamuje enzymy rozkładające białka. Nadmiar aminokwasów przekształcany jest w kwasy tłuszczowe.
- Zwiększenie syntezy tłuszczów – insulina hamuje lipolizę ibeta-oksydacjęa wzmagalipogenezę.
Uwzględniając wszystkie wyżej wymienione aspekty, należy zaliczyć insulinę do hormonówanabolicznych.Brak lub niedobór insuliny przestawia komórki nakatabolizm[9].
Dohormonów antagonistycznych dla insulinynależą m.in.hormon wzrostu,glukagonikortyzol[9].
Wytwarzanie na skalę przemysłową
[edytuj|edytuj kod]Insulina była pierwszym lekiem wytworzonym metodamiinżynierii genetycznej(została zatwierdzona do stosowania u ludzi w 1982 roku[10]). Obecnie do produkcji insuliny wykorzystuje siępałeczki okrężnicy,którym wszczepia się gen ludzkiej insuliny. Hodowle bakteryjne syntetyzują ludzką insulinę, którą następnie oczyszcza się i wykorzystuje do produkcji leków.
Metoda uzyskiwania ludzkiej insuliny z wykorzystaniem bakterii została opracowana pod koniec lat 70. XX w. wCity of Hope National Medical Center(Duarte,USA) w zespole prof.Keiichiego Itakury(w pracach tych brał udział polski chemik,Adam Kraszewski)[11][12][13][14][10].Pierwszym krokiem byłachemiczna syntezagenuludzkiej insuliny[12],a następnie wprowadzenie go do bakterii i jegoekspresja[13].Wprowadzenie do lecznictwa tak uzyskanej insuliny ludzkiej było bardzo dużym postępem w leczeniu cukrzycy[11][15].Wcześniej bowiem ludzka insulina była niedostępna dla chorych i stosowano insulinę bydlęcą[15].
Zobacz też
[edytuj|edytuj kod]Przypisy
[edytuj|edytuj kod]- ↑abcdefSilverthorn 2018 ↓,s. 690–691.
- ↑insulina,[w:]Encyklopedia PWN[online], Wydawnictwo Naukowe PWN[dostęp 2021-06-01].
- ↑MichałBulc ,Insulina – fascynująca historia jej odkrycia..,[w:] Warmińsko-Mazurski Portal Weterynaryjny [online], Wydział Medycyny Weterynaryjnej Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego [zarchiwizowane zadresu2021-06-02].
- ↑The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1923[online], The Nobel Foundation[dostęp 2015-04-14][zarchiwizowane zadresu2015-04-15](ang.).
- ↑abPiotrStanisławski ,Frederick Banting – odkrył insulinę i pokazał, jak ważna jest uczciwość,[w:] Crazy Nauka [online], 14 listopada 2016[dostęp 2021-06-01].
- ↑Silverthorn 2018 ↓,s. 688.
- ↑abSilverthorn 2018 ↓,s. 121.
- ↑abcSilverthorn 2018 ↓,s. 72–73.
- ↑abcdefSilverthorn 2018 ↓,s. 690–694.
- ↑abRobinButleri inni,Use of the site-specific retargeting jump-in platform cell line to support biologic drug discovery,„Journal of Biomolecular Screening”, 20 (4), 2015, s. 528–535,DOI:10.1177/1087057114562715,PMID:25534831(ang.).
- ↑abEwaOtto-Buczkowska ,Historia jednego wynalazku,[w:] Mojacukrzyca.pl [online] [zarchiwizowane zadresu2020-10-22].
- ↑abR.Creai inni,Chemical synthesis of genes for human insulin,„Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”,75 (12), 1978, s. 5765–5769,DOI:10.1073/pnas.75.12.5765,PMID:282602,PMCID:PMC393054(ang.).
- ↑abD.V.Goeddeli inni,Expression in Escherichia coli of chemically synthesized genes for human insulin,„Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America”,76 (1), 1979, s. 106–110,DOI:10.1073/pnas.76.1.106,PMID:85300,PMCID:PMC382885(ang.).
- ↑A.Kraszewski ,Chemiczna Synteza Genu Insuliny Ludzkiej i jego Ekspresja w komórkach Escherichia coli,„Postepy Biochemii”, 25 (2), 1979, s. 257–258,PMID:388393[dostęp 2020-04-29].
- ↑abMichaelEasterling ,40-year Anniversary of Landmark Paper that Led to Synthetic Insulin[online], City of Hope, 21 lutego 2019 [zarchiwizowane zadresu2022-01-22].
Bibliografia
[edytuj|edytuj kod]- BronisławFilipowicz ,Chemia i Życie,Wydawnictwo Warszawa, 1981, s. 159.
- Dee UnglaubSilverthorn ,Fizjologia człowieka. Zintegrowane podejście,BeataPonikowska(red.), Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2018,ISBN978-83-200-5536-8.