Imunogenicidade
Aimunogenicidadeé a capacidade de uma substância estranha, como umantígeno,de provocar uma resposta imune no corpo de um ser humano ou de outro animal. Pode ser desejado ou indesejado:
- A imunogenicidade desejada está tipicamente relacionada àsvacinas,onde a injeção de um antígeno (a vacina) provoca uma resposta imune contra opatógeno,protegendo o organismo de futuras exposições. A imunogenicidade é um aspecto central do desenvolvimento de vacinas.[1]
- A imunogenicidade indesejada é uma resposta imune de um organismo contra um antígeno terapêutico. Essa reação leva à produção de anticorpos antifármacos (ADAs), inativando os efeitos terapêuticos do tratamento e potencialmente induzindoefeitos adversos.[2]
Um desafio na bioterapia é prever o potencial imunogênico de novas proteínas terapêuticas.[3]Por exemplo, os dados de imunogenicidade de países de alta renda nem sempre são transferíveis para países de baixa e média renda.[4]Outro desafio é considerar como a imunogenicidade das vacinas muda com a idade.[5][6]Portanto, conforme declarado pelaOrganização Mundial da Saúde,a imunogenicidade deve ser investigada em uma população-alvo, uma vez que os testesemanimais e modelosin vitronão podem prever com precisão a resposta imune em humanos.
Potência imunogênica antigênica
editarMuitoslipídioseácidos nucleicossão moléculas relativamente pequenas e podem ter propriedades não imunogênicas. Consequentemente, eles podem requererconjugaçãocom umepítopo,como uma proteína ou polissacarídeo, para aumentar a potência imunogênica de modo que possam evocar uma resposta imune.[7]
- Proteínase poucos polissacarídeos possuem propriedades imunogênicas, o que lhes permite induzir respostas imunes humorais.[8]
- Proteínas e alguns lipídios / glicolipídios podem servir como imunógenos para imunidade mediada por células.
- As proteínas são significativamente mais imunogênicas do que ospolissacarídeos.[9]
Características do antígeno
editarA imunogenicidade é influenciada por múltiplas características de um antígeno:
- Distância filogenética
- Tamanho molecular
- Densidade deepítopo
- Composição química e heterogeneidade
- Estrutura da proteína
- Polímerossintéticos
- D-aminoácidos
- Degradabilidade (capacidade de ser processado e apresentado comopeptídeo MHCpara células T)
Epítopos de células T
editarO conteúdo do epítopo da célula T é um dos fatores que contribui para a antigenicidade. Da mesma forma, os epítopos de células T podem causar imunogenicidade indesejada, incluindo o desenvolvimento de ADAs. Um determinante chave na imunogenicidade do epítopo das células T é a força de ligação dos epítopos das células T àsmoléculas dos principais complexos de histocompatibilidade(MHC ouHLA). Os epítopos com afinidades de ligação mais altas são mais prováveis de serem exibidos na superfície de uma célula. Como oreceptor de células T de uma célula Treconhece um epítopo específico, apenas certas células T são capazes de responder a um certo peptídeo ligado ao MHC na superfície celular.[10]
Quando drogas terapêuticas de proteínas (como em enzimas, monoclonais, proteínas de substituição) ou vacinas são administradas,células apresentadoras de antígenos(APCs), como células B ou células dendríticas, apresentarão essas substâncias como peptídeos, que as células T podem reconhecer. Isso pode resultar em imunogenicidade indesejada, incluindo ADAs e doenças autoimunes, como trombocitopenia autoimune (ITP) após a exposição à trombopoietina recombinante e aplasia eritrocitária pura, que foi associada a uma formulação particular de eritropoietina (Eprex).[10]
Anticorpos monoclonais
editar
Os anticorpos monoclonais terapêuticos (mAbs) são usados para várias doenças, incluindocâncereartrite reumatóide.[11]Consequentemente, a alta imunogenicidade limitou a eficácia e foi associada a reações graves à infusão. Embora o mecanismo exato não seja claro, suspeita-se que os mAbs estão induzindo reações de infusão ao desencadear interações de antígeno de anticorpo, como o aumento da formação de anticorposimunoglobulina E(IgE), que podem se ligar aosmastócitose subsequente desgranulação, causando sintomas semelhantes aos da alergia bem como a liberação decitocinasadicionais.[12]
Várias inovações naengenharia genéticaresultaram na diminuição da imunogenicidade (também conhecida como desimunização ) dos mAbs. A engenharia genética levou à geração deanticorpos humanizadosequiméricos,trocando as regiões constantes e complementares murinas das cadeias de imunoglobulinas com as contrapartes humanas.[13][14]Embora isso tenha reduzido a imunogenicidade às vezes extrema associada com mAbs murinos, a antecipação de que todos os mAbs totalmente humanos não teriam propriedades imunogênicas indesejadas permanece não cumprida.[15][16]
Métodos de avaliação
editarPeneiramento in silico
editarO conteúdo do epítopo da célula T, que é um dos fatores que contribui para o risco de imunogenicidade, pode agora ser medido com relativa precisão usando ferramentas in silico. Algoritmos de imunoinformática para identificar epítopos de células T estão agora sendo aplicados para triagem de proteínas terapêuticas em categorias de alto risco e baixo risco. Essas categorias referem-se a avaliar e analisar se uma imunoterapia ou vacina causará imunogenicidade indesejada.[17]
Uma abordagem é analisar as sequências de proteínas em quadros de peptídeos não -âmeros sobrepostos (isto é, 9 aminoácidos), cada um dos quais é então avaliado quanto ao potencial de ligação a cada um dos seis alelos HLA comuns de classe I que "cobrem" as origens genéticas da maioria dos humanos em todo o mundo.[10]Ao calcular a densidade de quadros de alta pontuação dentro de uma proteína, é possível estimar a "pontuação de imunogenicidade" geral de uma proteína. Além disso, sub-regiões de quadros de pontuação alta densamente compactados ou "clusters" de imunogenicidade potencial podem ser identificados e os escores de cluster podem ser calculados e compilados.
Usando esta abordagem, a imunogenicidade clínica de uma nova proteína terapêutica pode ser calculada. Consequentemente, várias empresas de biotecnologia integraram a imunogenicidade in silico em seu processo pré-clínico, à medida que desenvolvem novos medicamentos de proteína.
Ver também
editar- Vacinas
- Sistema imunológico adaptativo
- Imunoestimulador
- Proteínas da célula hospedeira
Referências
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Leitura adicional
editar- Caixa de ferramentas dos imunologistas: imunização.In: Charles Janeway, Paul Travers, Mark Walport, Mark Shlomchik:Immunobiology.O sistema imunológico em saúde e doença.6ª Edição. Garland Science, Nova York 2004,ISBN0-8153-4101-6,p. 683-684
- Descotes, Jacques (março de 2009).«Immunotoxicity of monoclonal antibodies».mAbs.1:104–111.PMC2725414.PMID20061816.doi:10.4161/mabs.1.2.7909
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