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Fosfomicina

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Afosfomicina,vendida sob a marcaMonuril,entre outras, é umantibióticousado principalmente para tratar infecções do trato urinário inferior.[1]Não é indicado parainfecções renais.[1]Ocasionalmente é usado parainfecções da próstata.[1]Geralmente é tomado por via oral.[1]

Embora o uso durante agravideznão tenha sido considerado prejudicial, tal uso não é recomendado.[2]Uma dose única durante o período de amamentação parece ser segura.[2]A fosfomicina funciona interferindo na produção daparede celular bacteriana.[1]

A Fosfomicina foi descoberta em 1969 e aprovada para uso médico nos Estados Unidos em 1996.[1][3]Ela está naLista de Medicamentos Essenciais da Organização Mundial da Saúde.[4]A Organização Mundial da Saúde classifica a fosfomicina como criticamente importante para a medicina humana.[5]Ela está disponível comomedicamento genérico.[6]Originalmente a fosfomicina era obtida a partir de certos tipos de bactériasStreptomyces,mas hoje é produzido por síntese química.[3]

Usos médicos

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A fosfomicina é usada para tratarinfecções da bexiga,onde geralmente é administrada em dose única por via oral.[7]

A fosfomicina oral não é recomendada para crianças com menos de 12 anos.[8]

Já foram propostos outros usos além das infeçcões do trato urinário[9]e o problema global do avanço daresistência antimicrobianalevou a um interesse renovado em seu uso.[10]

A fosfomicina pode ser usada como um para tratar infeções complicadas, incluindo apielonefriteaguda. O regime padrão para as infecções complicadas é uma dose oral de 3g administrada uma vez a cada 48 ou 72 horas para um total de 3 doses ou uma dose de 6g a cada 8 horas por 7 a 14 dias quando a fosfomicina é administrada na forma IV.[11]

A fosfomicina intravenosa está sendo cada vez mais utilizada no tratamento de infecções causadas por bactérias multirresistentes, principalmente como uma droga parceira, a fim de evitar a ocorrência de resistências e aproveitar sua atividade sinérgica com outros antimicrobianos. A dose diária para adultos geralmente varia de 12 a 24 gramas.[12]

Resistência

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O desenvolvimento de resistência bacteriana sob terapia é uma frequente e torna a fosfomicina inadequada para terapia sustentada. Mutações que inativam o transportador não essencial de glicerofosfato tornam as bactérias resistentes à fosfomicina.[13][14][15]

A prescrição de fosfomicina em conjunto com algum outro antimicrobiano reduz o risco de desenvolvimento de resistência por parte das bactérias. A fosfomicina atua sinergicamente com muitos outros antibióticos, incluindocefalosporinas,carbapenêmicos,daptomicina eaminoglicosídeos.[12]

Já foram identificadasenzimasque conferem resistência à fosfomicina, sendo codificadas tantocromossomicamentequanto emplasmídeos.[16]

Três enzimas de resistência à fosfomicina relacionadas (chamadas FosA, FosB e FosX) são membros da superfamília da glioxalase. Essas enzimas funcionam por ataque nucleofílico ao carbono 1 da fosfomicina, que abre o anelepóxido,tornando o fármaco ineficaz.

As enzimas diferem pela identidade do nucleófilo utilizado na reação:glutationapara FosA, bacilitiol para FosB,[17][18]e água para FosX.[16]

Em geral, as enzimas FosA e FosX são produzidas por bactériasGram-negativas,enquanto FosB é produzida por bactérias Gram-positivas.[16]

FosC usaATPe adiciona um grupofosfatoà fosfomicina, alterando suas propriedades e tornando a droga ineficaz.[19]

Efeitos colaterais

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A droga é bem tolerada e tem uma baixa incidência de efeitos colaterais prejudiciais.[7]

Mecanismo de ação

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Apesar do nome (que termina em -omicina), a fosfomicina não é ummacrolídeo,mas sim um membro de uma nova classe de antibióticos fosfônicos. A fosfomicina é bactericida e inibe a biogênese da parede celular bacteriana ao inativar a enzima UDP- <i id= "mwkQ" >N''-acetilglucosamina-3-enolpiruviltransferase, também conhecida como MurA.[20]Esta enzima catalisa uma etapa na biossíntese dopeptidoglicano,a ligação dofosfoenolpiruvato(PEP) ao grupo 3'-hidroxila da UDP-<i id= "mwmA" >N''-acetilglucosamina. Esta fração de piruvato fornece o ligante que faz a ponte entre o glicano e a porção peptídica do peptidoglicano. A fosfomicina é um análogo de PEP que inibe MurA poralquilaçãode um resíduo decisteínado sítio ativo (Cys 115 na enzimaEscherichia coli).[21][22]

A fosfomicina entra na célula bacteriana através do transportador de glicerofosfato.[23]

História

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A fosfomicina (originalmente conhecida como fosfonomicina) foi descoberta em um esforço conjunto daMerck and Co.e daCompañía Española de Penicilina y Antibióticos(CEPA) daEspanha.Foi isolado pela primeira vez por triagem de culturas deStreptomyces fradiaeisoladas de amostras de solo, analisando a capacidade de causar a formação de esferoplastos em bactérias em crescimento. A descoberta foi descrita em uma série de artigos publicados em 1969.[24]A CEPA começou a produzir fosfomicina em escala industrial em 1971 em suas instalações deAranjuez.[25]

Fabricação

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O agrupamento completo de genes biossintéticos de fosfomicina deStreptomyces fradiaefoi clonado e sequenciado e a produção heteróloga de fosfomicina emStreptomyces lividansfoi alcançada.[26]

A produção em larga escala de fosfomicina é conseguida fazendo umepóxidode ácido cis-propenilfosfônico, produzindo umamistura racêmica.[27]

Referências

  1. ↑abcdef«Fosfomycin Tromethamine Monograph for Professionals».Drugs(em inglês).Consultado em 29 de outubro de 2019
  2. ↑ab«Fosfomycin (Monurol) Use During Pregnancy».Drugs(em inglês).Consultado em 29 de outubro de 2019
  3. ↑abAntibiotic and Chemotherapy E-Book(em inglês). [S.l.]: Elsevier Health Sciences. 2010.ISBN9780702047657
  4. ↑World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019.Geneva: World Health Organization. 2019. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO
  5. ↑Critically important antimicrobials for human medicine6th revision ed. Geneva: World Health Organization. 2019.ISBN9789241515528
  6. ↑British national formulary: BNF 7676 ed. [S.l.]: Pharmaceutical Press. 2018. pp. 560–561.ISBN9780857113382
  7. ↑abPatel SS, Balfour JA, Bryson HM (abril de 1997). «Fosfomycin tromethamine. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a single-dose oral treatment for acute uncomplicated lower urinary tract infections».Drugs.53(4): 637–56.PMID9098664.doi:10.2165/00003495-199753040-00007
  8. ↑«MONURIL SACHETS 3G».Consultado em 26 de maio de 2014
  9. ↑Falagas ME, Giannopoulou KP, Kokolakis GN, Rafailidis PI (abril de 2008). «Fosfomycin: use beyond urinary tract and gastrointestinal infections».Clinical Infectious Diseases.46(7): 1069–77.PMID18444827.doi:10.1086/527442Acessível livremente
  10. ↑Falagas ME, Grammatikos AP, Michalopoulos A (outubro de 2008). «Potential of old-generation antibiotics to address current need for new antibiotics».Expert Review of Anti-Infective Therapy.6(5): 593–600.PMID18847400.doi:10.1586/14787210.6.5.593
  11. ↑Zhanel GG, Zhanel MA, Karlowsky JA (28 de março de 2020).«Oral and Intravenous Fosfomycin for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections».Hindawi Limited.The Canadian Journal of Infectious Diseases & Medical Microbiology.2020.8513405 páginas.PMC7142339Acessível livremente.PMID32300381.doi:10.1155/2020/8513405Acessível livremente
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