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Z-DNA

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Da esquerda para a direita, as estruturas de DNA: A-DNA, B-DNA e Z-DNA.
Diferentes conformações do DNA

OZ-DNA,DNA-Z,ADN-ZouZ-ADNé uma dasconformaçõesque a estrutura deDNApode assumir e foi descrito pela primeira vez em 1970.[1]Ao contrário da formaB-DNA,mais comumente encontrada, o Z-DNA tem a sua torção para a esquerda a cada 12 pares de base com 18Åde diâmetro. De um modo geral, o DNA assume essa conformação em segmentos com sequências de bases depurina-pirimidinaalternadas. O Z-DNA é estabilizado em altas concentrações de sal, devido a redução das repulsões eletrostáticas entre osgrupos fosfatomais próximos nas cadeias opostas (8 Å no Z-DNA versus 12 Å no B-DNA).[2]As funções biológicas do Z-DNA ainda são pouco conhecidas. Acredita-se que durante a transcrição, o Z-DNA possa aliviar a tensão gerada pela torção do DNA, está associado a super enrolamento negativo.[3]Além disso, algunscarcinógenospodem modificar osnucleotídeosformandoadutosque induzem a formação do Z-DNA, o que sugere que essa conformação pode ter um papel importante no câncer.[4][5]

História e estudo

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O DNA canhoto foi descoberto por Robert Wells e seus colegas ao estudar umpolímeroformado por repetições deinosina-citosina.[6]Eles observaram umdicroísmo circular"reverso" em tal DNA, do qual eles chegaram à conclusão correta de que suas hélices se torcem na direção da esquerda. Posteriormente, foi publicada a estrutura cristalina do Z-DNA, onde a análise de difração deraios-Xrevelou que este é o primeiro fragmento de DNA de cristal único (hexâmero de DNA auto-complementar d(CG)3). Descobriu-se que o Z-DNA é uma hélice dupla do DNA de duas cadeias anti-paralelas conectadas por ligações entre pares de bases nitrogenadas. Estas obras foram realizadas porAndrew Wang,Alexander Riche sua equipe noMassachusetts Institute of Technology(Instituto de Tecnologia de Massachusetts).[7]

Em 1970, foi demonstrado que o DNA mais comum da forma B pode se tornar na forma Z. Neste experimento, foi demonstrado que o dicroísmo circular do polímero (dG-dC) em raios ultravioleta com uma solução de4MdeNaClmudou para o exato oposto.[8]O fato de que durante essa transição a forma B passada para a forma Z foi confirmada pelos resultados daespectroscopia Raman.[9]A cristalização dos Compostos B e Z-DNA, realizada em 2005,[10]deu uma melhor compreensão do papel potencial que o Z-DNA desempenha nacélula.Onde quer que haja segmentos de formas de Z-DNA, também deve haver compostos B-Z em suas extremidades conectando a forma Z com a forma B encontrada em todo o restante dogenoma.

Em 2007, a versão RNA do Z-DNA, o Z-RNA, foi descrito como uma forma alternativa do A-RNA em uma hélice canhota.[11]A transição do A-RNA para o Z-RNA, no entanto, já foi descrita em 1984.[12]

Estrutura

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Estrutura do Z-DNA.

O Z-DNA é significativamente diferente das formas destras. O Z-DNA é canhoto e tem uma estrutura primária, repetida a cada 2 pares de bases. Existem 12 pares de bases por turno da hélice. Em contraste com o A-DNA e o B-DNA, no Z-DNA o sulco principal é pouco distinguível, o sulco menor é estreito e profundo.[13]Em geral, a estrutura do Z-DNA é energeticamente desfavorável, embora algumas condições possam ativar sua formação, tais como: sequências alternadas depurina-pirimidina(especialmente poli(dGC)2),superenrolamentonegativo de DNA, alto teor desale algunscátions(todos na temperatura fisiológica de 37ºCepH7,3 a 7,4). O Z-DNA pode se ligar ao B-DNA em uma estrutura, levando ao deslocamento dos pares de bases (veja a figura "Endoconformação C2' e C3' de açúcares" ).[14]

Endoconformação C2' e C3' de açúcares.

Outra característica do Z-DNA é a alternância de conformações de resíduos denucleotídeos.Adesoxicitidinaestá em uma conformação padrão: açúcar na endoconformação C2' (veja a figura do lado esquerdo), e a base está em anti-conformação (isto é, a base é girada na direção oposta ao grupohidroxilano quintoátomodecarbono;nesta posição estão asbasesnacadeia polinucleotídica[15]). Emdesoxiguanosinaaçúcar está em endoconformação C3', e tem uma base extremamente atípicasyn-conformação.[16]

O empilhamento de bases no Z-DNA tem novas propriedades inerentes apenas a esta forma. Assim, interações de empilhamento existem apenas entre os resíduos decitosinade cadeias opostas e os resíduos deguaninanão interagem entre si.[17]

Fosfatosno Z-DNA não são equivalentes entre si e são removidos a várias distâncias do eixo da hélice; para nucleotídeos de guanina, essa distância é de 0,62 nm e paranucleotídeosde citosina - 0,76 nm. Ao mesmo tempo, os açúcares vizinhos “olham” em direções opostas e, por causa disso, a linha que conecta sequencialmenteátomosdefósforoem uma cadeia torna-se umziguezague(daí o nome Z-DNA).[17]

Os eixos das hélices de DNA A, B e Z. Conformações de açúcares e bases são indicadas para o Z-DNA.

A estrutura do Z-DNA é difícil de estudar, porque praticamente não existe na forma estável de umadupla hélice.Em contraste, a hélice Z-DNA canhota é uma estrutura temporária que aparece como resultado da atividade biológica e desaparece rapidamente.[18]

Transição do B-DNA para o Z-DNA

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Como já mencionado, as formas B e Z são capazes de entrar umas nas outras. Isso acontece quando a força iônica da solução ou a concentração decátionsque neutralizam acarga negativada estrutura dofosfodiéstermuda. Assim, para a transição não é necessário para o circuito de divergência, que é iniciada quebrando asligações de hidrogêniopor vários pares de bases seguido de uma guanina fixosyn-conformação, ligações de hidrogênio são restauradas e formaanti-base de pares de Watson-Crick. A região de transição se move em espiral na forma de umloopou laço.[17]

Prever a estrutura do Z-DNA

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Atualmente é possível prever uma sequência de DNA plausível na forma de Z-DNA. Um algoritmo para prever a propensão do DNA a se reorganizar da forma B para a forma Z,ZHunt,foi escrito em 1984 peloDr. P. Shing Ho,doInstituto de Tecnologia de Massachusetts.[19]Mais tarde, este algoritmo foi desenvolvido porTracy Campe colegas para determinar a formação do Z-DNA em todo o genoma.[20]

O algoritmoZHuntestá disponível emZ-Hunt online.

Importância biológica

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O DNA-Z foi encontrado em representantes de todos os três domínios da vida:archaea(particularmente emhaloarreus[21]),bactériaseeucariotos.[13]Até agora, nenhuma função biológica clara do Z-DNA foi identificada, no entanto, acredita-se que esteja envolvida na regulação daexpressão gênicano nível datranscrição.De fato, é confiável que uma sequência de dm5-dG está associada à regulação da expressão gênica em eucariotos, que está em condições fisiológicas na forma de Z-DNA. Esta regulação pode ser mediada por umsuperenrolamento,uma ligação ou uma proteína específica para o Z-DNA, identificado por cátions do tipoespermidinaemetilaçãodadesoxicitidina.[22]

A suposição de que o Z-DNA fornece o superenrolamento do DNA durante a transcrição[10]é apoiada pelo fato de que o potencial para a formação de formas Z é encontrado nos locais envolvidos na transcrição ativa. Foi mostrada uma ligação entre os locais de formação do Z-DNA nos genes do22º cromossoma humanoe os locais conhecidos para o início da transcrição.[20]

O Z-DNA é formado após o início da transcrição. O primeiro domínio, que se liga ao Z-DNA e tem alta afinidade por ele, foi encontrado na enzimaADA(adenosina deaminase específica doRNA)[23][24](este domínio é chamado de domínio Z- Alpha ). Estudos deressonância magnética nuclear de proteínasconfirmaram que este domínio se liga ao Z-DNA, independentemente de sua sequência nucleotídica.[25][26][27]Em fontes semelhantes foram encontrados em várias outras proteínas homólogas ao ADA.[24]A identificação do domínio Z-alfa formou a base para a caracterização do Z-RNA e do composto B com o Z-DNA. Estudos mostraram que o domínio ADA que liga o Z-DNA permite que estaenzimaseja localizada nos locais de transcrição ativa, onde desempenha sua função (altera a sequência doRNArecém-formado).[28][29]

Em 2003, o biofísicoAlexander Rich,doInstituto de Tecnologia de Massachusetts,observou que o fator devirulênciade umpoxvírus,chamadoVaccinia(VACV), tem uma relação ao Z-alfa que é semelhante à ligação de Z-DNA de mamíferos.[30][31]Em 2005, Rich e seus colegas descobriram qual o valor doVACVpara o poxvírus. Quando a expressão dos genesVACVcausa um aumento de 5 a 10 vezes na transcrição de vários genes dacélula hospedeira,esses genes bloqueiam a capacidade das células de se autodestruírem (apoptose) como uma reação protetora contra ainfecção.

Rich sugeriu que o DNA-Z é necessário para a transcrição e oVACVestabiliza o Z-DNA, aumentando assim a expressão de genes anti-apoptóticos. Ele também apresentou a ideia de que moléculas pequenas podem se ligar aoVACV,impedindo aproteínade se combinar com o Z-DNA e, por fim, interferir na expressão de genes anti-apoptóticos. Isso pode potencialmente ser usado como base para a proteção contra avaríolacausada porpoxvírus.

Usandoanticorpospara o Z-DNA, esta forma de DNA foi encontrada nas regiões interdígidas doscromossomos politênicos.O fato é que osnucleossomosestão apenas no B-DNA, e a transição para a forma Z destrói a estrutura do nucleossomo e, portanto, consiste em nucleossomas dacromatina.A este respeito, assume-se que a forma Z pode desempenhar um papel regulador, especialmente porque a transição B → Z é reversível.[17]

Foi estabelecido que o efeito tóxico dobrometo de etídionostripanossomasestá associado à transição do DNA docinetoplastopara a forma Z. Este efeito é devido àintercalaçãode EtBr em DNA, devido a que o DNA perde sua estrutura nativa, se dispersa, adquirindo a forma de Z e, por causa disso, torna-se incapaz dereplicação.[32]

Comparação de parâmetros geométricos de algumas formas de DNA

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Estruturas 3D do DNA A, B e Z.
Atributos geométricos do DNA A, B e Z
Parâmetro Forma A Forma B Forma Z
Direção direita direita esquerda
Repetição da torção

(em pares de bases)

1 par de bases 1 par de bases 2 pares de bases
Rotatividade (em graus) 32,7º 34,3º 30º
Pares de bases por turno 11 10,5 12
Inclinação dos pares de bases +19º -1,2º -9º
Subida ao longo da hélice

(em pares de bases)

2,3Å(0,23nm) 3,32 Å (0,332 nm) 3,8 Å (0,38 nm)
Uma volta da hélice 28,2 Å

(2,82 nm)

33,2 Å

(3,32 nm)

45,6 Å

(4,56 nm)

Torção média da hélice +18º +16º 0º
Ângulo do glicosil anti anti C:anti

G:syn

Conformação de açúcar C3'-endo C2'-endo C: C2'-endo

G: C3'-endo

Diãmetro 23 Å (2,3 nm) 20 Å (2,0 nm) 18 Å (1,8 nm)

Ver também

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Ligações externas

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Referências

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