Harding var republikan från Ohio och tillika inflytelserik tidningsutgivare. Han tjänstgjorde i Ohios senat (1899–1903) och senare som viceguvernör i Ohio (1903–1905) samt som amerikansk senator (1915–1921). Hans politiska inriktning var konservativ – han beskylldes av politiska motståndare för att ha innehaft medlemskap iKu Klux Klan.Demokratiska motståndare beskyllde honom likväl för att haafroamerikansktpåbrå, vilket torde ha verkat positivt i valkampanjen för1920 års presidentval.Det mesta av tidens i jämförelse hätska kritik kunde emellertid Harding med sitt cyniska och folkliga sätt vända till ett brett väljarstöd. Han anspelade framgångsrikt på populära uttryck som att "återgå till det normala" (return to normalcy) och "USA först" (USA first) efterWilsoneransåtta år av demokratiskt styre och utrikespolitiska äventyrligheter. Som väntat vann Harding valet över sin demokratiske motståndare,James M. Cox,i enjordskredsseger,60,36% av rösterna mot 34,19% för Cox. Båda kandidaterna kom från delstaten Ohio.
Under Hardings regering infördes många reformer inom områden somvälfärdochmedborgarrätt,bland annat infördes det första federala välfärdsprogrammet, i form av statligt stöd till omkring 3000barnavårdscentralerruntom i USA. I en tid när Ku Klux Klan hade som mest medlemmar och stod på toppen av sin popularitet, var Harding aktiv i att söka emancipera den svarta befolkningen samt förbättra rasrelationerna i landet i övrigt; bland annat upphöjdeslynchningtill att räknas som ett federalt brott. På medborgarrättsområdet stötte han dock på starkt motstånd i kongressen från sydstaternas ledamöter, och kunde därmed realisera väldigt lite av sina förslag.
Harding undertecknade det fredsavtal som avslutadeförsta världskriget.Han avled iSan FranciscoiKalifornienav enhjärtinfarktvid 57 års ålder och efterträddes av vicepresidentenCalvin Coolidge.Vid tidpunkten för sitt tillträde var han omåttligt populär, men hans regering har fått eftermäle som en av de mest färglösa, korrumperade och i övrigt händelselösa i amerikansk historia. Harding utnämnde många av sina vänner och bekanta på höga poster. Flera medlemmar i Hardings administration var inblandade iTeapot Dome-skandalen.Harding själv tillbringade mycket av sin tid som president på kortspel och nöjen, och erkände själv att han inte var ämbetet mogen.