1652年初，李定国率军自云南出兵八万，进攻湖南。由于准备充分，李定国势如破竹，先取沅州、靖州，又攻桂林。清军遭遇巨大失败，清军主帅定南王孔有德自杀。
　　李定国占领桂林后，马上抢占柳州、衡州等地，兵锋直指长沙。清廷闻讯，大惊之下派十万大军驰援。为避清军锋芒，李定国后退撤离长沙退守衡州诱敌深入。清军主帅、亲王尼堪尾追而至，李定国设伏包围清军，大获全胜，尼堪被阵斩，清军全军覆没。
　　李定国的桂林、衡州大捷，震动满清朝野。不到一年的时间，纵横数省，收复湘、桂，击败清军数十万，再次掀起了抗清运动的高潮。黄宗羲赞道：“逮夫李定国桂林、衡阳之战，两蹶名王，天下震动。此万历戊午以来全盛天下所不能有。”
　　李定国极大地阻击了清朝南下的步伐，此时江南地区的抗清运动达到震奋人心的高潮，郑成功等又在东南沿海不断袭击清军据点。清朝可谓疲于奔命，清朝内部甚至有与李定国划地而治的打算。当时李定国在汉人眼中，就是再造河山的存在。对比清朝的疲态，李定国可谓兵锋正盛，民心所向。很多人相信：明朝可以乘胜追击，收复国土，将满清赶回关外老家。
　　但是历史却和大家开了个巨大的玩笑。很快清军就卷土重来，而李定国虽可独当一面，但是却无法逆转南明的坠落。1662年，缅甸将永历帝朱由榔交给清军将领吴三桂，随后被吴三桂用弓弦绞杀。消息传来，李定国急火攻心病倒，很快病逝，一代名将死不瞑目。
　　李定国镇守云贵之时，爱民如子，体恤下属，威望很高。今天的很多云南人还视李定国为滇中的脊梁!直到晚清革命党人起义，蔡锷等人仍以李定国为榜样。章炳麟说过：“愿吾滇人，毋忘李定国!
　　正因为李定国的仁义，所以他始终能够吸引广大抗清义士追随并奋斗到底。“湘桂大捷”之后，李定国决定联络东南沿海的郑成功夹攻广东，以图兴复。欲下广东，必取新会，“克新会，则广州可下”。在目前看来，光复广东可联合郑成功，是当时南明中兴的最佳战略。
　　1654年2月，李定国挥师入粤，一路势如破竹。4月，包围新会。此时坚守新会的清军(汉军)得到清廷死战命令：不能丢失新会，人在城在!为了保住新会，清军不止一次地驱逐城中百姓当“炮灰”，李定国不忍心屠杀百姓，于是一次次放弃进攻。针对李定国不忍伤害百姓的“善良弱点”，清军放弃了最后一丝底线。清军一方面妖魔化李定国蛊惑百姓，另一方面命令百姓每户贡献一人充当人肉军粮，其罪行令人发指。
　　清军的罪行帮他们最终守住了城池，而城外的李定国则因为瘟疫以及郑成功屡屡爽约，最后围攻新会失败，南明再一次遭遇巨大挫折。
　　李定国的仁义是其军事生涯中最为耀眼的闪光点，彰显着人性的光辉。但是在面对没有底线和原则的清军时，这些仁义反而成为李定国的绊脚石。对付流氓，毫无疑问最好的方式就是以牙还牙。清军为了彻底击败李定国，一方面加强军事打击，另一方面重用汉人降将，如吴三桂、洪承畴之流，这给坚持斗争但是意志不坚定的汉人提供了希望，很快李定国的身边就不断出现叛徒。
　　李定国的义父张献忠死后，孙可望、李定国、刘文秀和艾能奇四将军扛起抗清大旗继续坚持斗争。但是很快四人内部就出现了内讧，孙可望因为地位上升膨胀起来，与李定国矛盾激化。在李定国奋力征战时，孙可望在后方不断挖墙脚，致使李定国不能迅速扩大战果。后来孙李矛盾白热化，眼见就到刀兵相见的地步，李定国从大义出发，主动退守云南。但这样的妥协给了清朝机会，很快，大好的抗清局面失去，南明又到了难以为继的地步。
　　成也仁义，败也仁义。
　　李定国深知，自己的能力就算24小时不停歇的征战，也不能完全消灭清军，想要彻底光复大明河山还是要靠大家的力量。张献忠死后，李定国在内的四将军制度，就是团结起来力量大的一个写照。但是这个所谓的集体领导制并没有给队伍带来民主气息，反而因为没有一个统一的核心，几个人都跃跃欲试，最后造成了自相残杀的尴尬局面。
　　说到底还是没有一个统一的领导，虽然当时的四将军都认南明永历皇帝为首领，但是这个首领此时正在到处流亡，根本就不可能当一个合格的领导。况且就算朱由榔在四将军身边，因为没权没兵，拿什么节制这些地头蛇呢?所以不仅李定国郁闷，朱由榔郁闷，连同整个南明都被这种畸形的体制带到了无法翻身的沟里。
　　虽然体制害死人，但也正是这种蹩脚的制度，才凸显出了李定国作为民族英雄的伟大。试想，如果没有孙可望等搅屎棍的玩命拉后腿，李定国取得的成就就不只是“两蹶名王”这么简单了。
　　除了南明内部体制，就是对外的联络上，南明各部分的联络也很成问题。在围攻新会前，李定国就设法联系在厦门沿海抗清的郑成功，约定一起夹攻广东。但是李定国前线激战正酣，而郑成功却迟迟按兵不动，最终导致了李定国不可挽回的失败。作为南明的顶梁柱，李定国的失败导致了南明抗清形势再次陷入低谷。