薛崇简与武崇训、武延宁、李成器、李隆基并称为五王。
景龙四年六月唐中宗被安乐公主鸩杀，韦后立温王李重茂为帝，以皇太后身份临朝称制，大肆任用党羽，分握政权，但此时对相王李旦的威望和权势感到惧怕，密谋对其不利。庚子夜，临淄王李隆基和薛崇简、刘幽求、麻嗣宗、钟绍京等率兵诛杀诸韦和诸武及其党羽。此举使相王李旦威望愈重，并最终在太平公主帮助下取得皇位，是为睿宗。可以说，在这场政治斗争中，薛崇简是立了大功的。太平公主本来最喜爱薛崇简这个儿子，但后来与薛崇简政治上的不和而经常鞭打薛崇简，所以，薛崇简心里对母亲太平公主是怨恨的，但敢怒不敢言。
公元713年，太平公主逃入深山，请求侄儿放自己一条生路。 有说李隆基曾暗示薛崇简，要不要放过太平公主，他也不忍杀小时候最疼他的姑母，想借着表弟薛崇简的关系偷偷放过太平公主，但薛崇简对母亲积怨已深，他也没有为母亲求情，一番义正言辞，李隆基也无奈，下令赐死太平公主。
太平公主被围时，曾向其兄时为太上皇的李旦求助，李旦为其向李隆基求情，未允，遂被赐死。此时，太平公主约五十出头。其诸多儿女（薛氏、武氏）只有薛崇简一家被饶过，被玄宗特免，官复原职，并赐李姓。 正史记载中的薛崇简至太平公主事败后便销声匿迹，似乎受到玄宗荣养，实则不然。其墓志《大唐故袁州别驾薛府君墓志铭并序》中纪录显示，在公主事败后，薛崇简随即被送出长安，出为蒲州别驾，寻坐事谪居于溪州数年，谪居中，其妻方城县主武氏（梁王武三思女）于开元十年病逝于溪州；妻亡后不久，起复为袁州别驾，但因心情郁闷、怀才不遇，薛崇简在开元十二年九月二十三日病逝于袁州官舍，十四年葬于黄山之原。