Cell：揭示阿尔茨海默病新机制：大脑“清洁工”能量不足，无法扫除蛋白斑

阿尔茨海默病（AD）的辨认出至今已过去了一个多世纪，但即使如此是一个没有公共卫生，用药或治愈的病症。基因及环境被视为是引发该病的关键性因素。其之中，髓系细胞膜2之中表达出现异常蛋白（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病密切相关的基因。近日，亚利桑那大学医学院的一项新科学研究断定，TREM2的避险基因突变不会导致脑部之中的免疫细胞膜——小粒状细胞膜总能量赤字。当这些细胞膜在总能量私吞情况下社不会活动时，它们没有高效率拔除细胞膜内白点的积累，因而没有保护措施神经防止细胞膜内白点的损坏。β-淀粉样细胞膜内是一种黏稠细胞膜内，它是神经在履行职责经常性系统时诱发的一种副产物。如果这些细胞膜内质未能被迅速拔除，周围逐步形成白点块，它就不会损坏附近的神经。β-淀粉样细胞膜内白点块是阿尔茨海默病的主要再生构造之一。该科学研究的资深作者Marco Colonna博士说道，“每个人都有一些细胞膜内白点，但这些小粒状细胞膜的活动能影响白点块对神经的损坏以往。”如果小胶细胞膜系统障碍，脑部就不会加速神经退化的过程。如果这些细胞膜系统越来越弱小，脑部就可以延迟这个过程。”这项科学研究结果断定，如果能让小粒状细胞膜保持总能量充沛，那么我们就能够降低神经损坏，先行阻止老年痴呆症病征经历层面萎缩。这项科学研究发表在8月初10日的Cell期刊上。相片是从：Cell总能量私吞的小粒状细胞膜自噬被诱导小粒状细胞膜是脑部之中的技工，它们吞噬并破坏死亡的细胞膜，微生物和分子碎片。Colonna和他的同僚之前的科学研究早就断定，经常性的小粒状细胞膜能够围住细胞膜内白点，遏止损坏周围。然而，缺乏TREM2的小鼠的小粒状细胞膜没有启动这些系统，它们不会任由细胞膜内白点越来越尤其地扩散并损坏神经。为了证实为何可携带某种TREM2基因突变的小粒状细胞膜没有启动自己的职责，Colonna、普林斯顿大学科学研究社不会活动人员Tyler Ulland和科研人员Wilbur Song及同僚们构建了易诱发淀粉样白点和敲除TREM2的小鼠。当科学研究社不会活动人员在光学下掩蔽小粒状细胞膜时，他们辨认出这些细胞膜内诱发了大量的自噬鞘泡（autophagic vesicles），这些自噬精神状态广为人知的小粒状细胞膜准备消化自身的细胞膜内质。结合激素组学和RNA测序，科学研究社不会活动人员辨认出这种精神状态自噬与mTOR信号通路不足之处有关，而mTOR信号通路能影响ATP素质和生物合成种系统，这意味着小粒状细胞膜的总能量供给即将耗尽。紧接著，科学研究社不会活动人员掩蔽了可携带了避险TREM2基因突变的老年痴呆症病征检验的小粒状细胞膜。这些细胞膜的自噬系统正因如此被以致于诱导。在AD基本概念小鼠（5XFAD）之中，缺失TREM2不会使自噬精神状态广为人知。相片是从：Cell为小粒状细胞膜供能，恢复其吞噬系统科学研究社不会活动人员推测，如果TREM2缺乏导致了总能量供应，那么为小粒状细胞膜提供额外的总能量或许能不会恢复它们的社不会活动潜能。科学研究社不会活动人员用一种总能量丰富的氧化物——Cyclocreatine处理过程小鼠小粒状细胞膜，果然辨认出这些小粒状细胞膜重新围住了淀粉样细胞膜内白点块。为了验证这种氧化物是否能降低细胞培养脑部的损坏，科学研究社不会活动人员给敲除TREM2的小鼠喂食了6个月初的Cyclocreatine或安慰剂。结果辨认出，在喂食Cyclocreatine的小鼠的脑部之中，小粒状细胞膜围住细胞膜内白点，神经损坏敬着降低。Ulland说道：“如果你补充小粒状细胞膜的激素潜能，你可以降低很多损坏。这断定，小粒状细胞膜需要状态良好才能处理过程这些对神经的威胁。”总能量补充（+cyclocr）可以保护措施Trem敲除的AD基本概念小鼠的神经。（橙色：淀粉样细胞膜内白点。橙色：小粒状细胞膜）相片是从：Cell探寻带有类似Cyclocreatine系统的物质Cyclocreatine和它的类似物肌酸（creatine）被作为补充剂补充剂出售来增肌。然而，这些氧化物与脑溢血、肾脏病症和激素问题有关。科学研究社不会活动人员早就开始评估其他能够支持总能量激素，同时又没有人Cyclocreatine副关键作用的氧化物。Colonna说道：“我们排斥反对去商店为你的父母亲或父母亲购买Cyclocreatine。过量Cyclocreatine，特别是长期过量，不会有十分严重的可能性。”TREM2是小粒状细胞膜上的一种表面蛋白，它的基因突变增加了患老年痴呆症的可能性，这断定系统齐全的小粒状细胞膜在脑部抵御病症的潜能之中起着关键性关键作用。Colonna说道：“我们准备想要证实能否让小粒状细胞膜过极度广为人知从而使它们的系统比经常性情况下越来越弱小。如果不用恢复经常性系统，那么小粒状细胞膜用药只不会对那些小粒状细胞膜存在不足之处的人有用。但是如果能使小粒状细胞膜以致于广为人知，这种制剂或许对每个人都有用。这是一种有趣的可能性。”原始出处;Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang, et al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell. 10 August 2017.